乳腺癌免疫微環境研究進度

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對乳腺癌腫瘤基因表達模式的研究發現，Th1相關細胞因子通路的激活與較好的預后相關，而Th2相關細胞因子通路的激活與較差的預后相關，Th1/Th2基因比值成為最佳的免疫預后因素[8-9]。

調節性T細胞(regulatoryTcell，Treg)可抑制T細胞的抗腫瘤免疫功能，在抑制抗腫瘤免疫中扮演重要角色。雖然多數報道認為乳腺癌浸潤Treg增多與不良預后相關，但是乳腺癌浸潤Treg的預后價值仍存在爭議。乳腺癌浸潤Foxp3+Treg的數量顯著高于正常乳腺組織，乳腺癌浸潤Foxp3+Treg增多與較短的DFS和OS相關[4,10]。但是有研究得出與上述不同的結論：在術后化療組，Foxp3陽性細胞較多的患者復發較少；而在未接受術后化療組，Foxp3+Treg與生存無關聯[11]。

B淋巴細胞在抗腫瘤體液免疫中發揮核心作用腫瘤浸潤B細胞可生成生發中心樣結構，與生存關系的研究仍存在研究數量少，結論不夠一致的問題。對乳腺癌原發腫瘤研究發現，乳腺癌腫瘤內存在生發中心樣結構，基因分析證實，在這些生發中心樣結構中B細胞存在體細胞高頻突變，并有針對乳腺癌抗原的B細胞寡克隆的增殖[12-13]。淋巴結陰性早期乳腺癌患者腫瘤中B細胞增值相關的多基因表達譜表達升高與較好的預后相關[14]。但是另一個大樣本的乳腺癌基因數據分析認為B細胞相關的IgG多基因表達譜的表達情況與生存不相關[3]。免疫組化研究認為，腫瘤浸潤B細胞數量增多與較好的預后相關[15]。

樹突狀細胞(dendriticcell，DC)是最強大的抗原提呈細胞，可引發腫瘤抗原特異性的免疫反應。DC按照來源分為骨髓來源的DC(myeloidDC)和漿細胞樣DC(plasmacytoidDC)；按照功能分為成熟DC(matureDCs)和不成熟DC(imma-tureDCs)。乳腺癌浸潤漿細胞樣DC數量增多與較差的預后相關，其他類型DC與生存的關系仍存在爭議。有研究認為乳腺癌浸潤漿細胞樣DC數量增多與較差的預后相關，成熟DC數量與乳腺癌預后不相關；而有的研究認為成熟DC數量增多與乳腺癌較好的RFS和OS相關[16-17]。乳腺癌浸潤不成熟DC數量與生存不相關[16-17]。

腫瘤相關巨噬細胞(tumorassociatedmacrophage，TAM)按功能可分為M1型和M2型。M1型TAM發揮抗腫瘤作用，M2型TAM促進腫瘤的侵襲轉移[18-19]。腫瘤浸潤M2型TAM增多是不良預后因素。M2型TAM在乳腺癌的浸潤增多是不良預后因素[20-21]。

自然殺傷細胞(naturalkillercells，NK)是抗腫瘤固有免疫的主要細胞類型，無需抗原致敏就可識別并直接殺傷腫瘤細胞。NK細胞表面抑制性受體與腫瘤細胞表面相應配體結合可抑制NK細胞的殺傷活性，NK細胞表面活化性受體與腫瘤細胞表面配體結合可激活NK細胞的殺傷活性[22]。乳腺癌腫瘤內NK細胞較正常乳腺組織明顯減少[23-25]。對乳腺癌的大樣本基因分析認為，NK細胞信號轉導相關激酶組(Kinome)表達升高的患者DFS較長[26]。

肥大細胞(mastcell，MC)是固有免疫細胞，究竟是發揮抗腫瘤還是促進腫瘤的作用取決于MC在腫瘤中的空間位置、與抑制性T細胞的相互作用以及MC自身的類型[27]。乳腺癌腫瘤內MC增多與較好的預后相關。對大樣本乳腺癌免疫組化的研究認為，乳腺癌腫瘤內CD117陽性MC的數量增多與較好的預后相關[28]。

腫瘤通過釋放免疫抑制介質抑制抗腫瘤免疫

轉化生長因子(transforminggrowthfactorbeta1，TGF-β1)是抗腫瘤免疫中關鍵性免疫調節分子。在進展期腫瘤，TGF-β1對于抗腫瘤免疫的抑制是全方位的。體外實驗證實CTL、Th1細胞、DC、NK細胞的功能均受到TGF-β1的抑制[29-32]。乳腺癌細胞系體外分泌TGF-β1，也有免疫組化研究發現人乳腺癌中有腫瘤細胞為TGF-β1陽性[32-33]。但是其他免疫組化研究認為在人乳腺癌，TGF-β1主要表達在乳腺癌間質細胞[20，34]。

胸腺基質淋巴細胞生成素(thymicstromallymphopoie-tin，TSLP)是調節Th1/Th2平衡的關鍵性細胞因子，TSLP通過激活OX40L陽性的樹突狀細胞來促進Th2免疫。多個研究認為，人乳腺癌細胞可表達分泌TSLP，在乳腺癌的發展和轉移中，TSLP通過促進Th2免疫發揮重要促腫瘤作用[6-7,35]。

Her-ECD(HERextracellulardomain)腫瘤細胞表面HER2受體可被水解，釋放細胞外片段Her-ECD入血。乳腺癌患者外周血HER-ECD水平與腫瘤HER-2/neu陽性高度相關，而且與腫瘤負荷正相關[36-38]。有研究發現HER2陽性乳腺癌患者外周血可檢測到患者自身抗腫瘤體液免疫產生的低濃度的anti-HER-2/neu抗體，但腫瘤大量釋放入血的HER-ECD將自身anti-HER-2/neu抗體中和，從而抑制抗體進入腫瘤微環境并對腫瘤細胞進行識別。曲妥珠單抗治療時為了達到理想療效，其治療血藥濃度需要達到HER2陽性患者自身anti-HER-2/neu抗體最大濃度的20倍以上[13]。

sMICA/B(solublemajorhistocompatibilitycomplexclassIchain-relatedproteinsAandB)活化受體NKG2D(naturalkillercelllec-tin-likereceptorgene2D)是NK細胞表面最主要的活化受體，MICA/B是其主要配體，并在部分乳腺癌細胞表面表達。乳腺癌細胞通過向外周血釋放NK細胞活化受體配體MICA/B的可溶片段sMICA/B來抑制NK細胞功能[25]。sMICA/B與NK細胞的NKG2D結合后可導致NK細胞表面NKG2D內吞和降解，導致NK細胞NKG2D表達下降從而殺傷腫瘤能力下降；在腫瘤為MICA/B陽性的乳腺癌患者，外周血sMICA水平升高的同時，腫瘤內和外周血NK細胞表達NKG2D水平均出現了下降[39]。

某些免疫細胞對乳腺癌生長轉移有促進作用

Th2細胞在乳腺癌動物模型研究中，Th2細胞通過分泌Th2相關細胞因子IL-4和IL-13促進原發腫瘤的生長[6-7]。Th2細胞還通過分泌IL-4，IL-13激活M2型巨噬細胞，而M2型巨噬細胞可促進乳腺癌的侵襲和轉移[18-19]。

腫瘤相關巨噬細胞(TAM)TAM和乳腺癌細胞之間形成一個包含EGF和CSF-1及相應受體的旁分泌循環，導致趨化性介導的協同遷移和侵襲；活體觀察發現巨噬細胞與血管關系密切，巨噬細胞介導乳腺癌細胞遷移并侵襲血管[40]。M2型TAM還通過分泌TGFβ1增強腫瘤侵襲轉移能力[19]。體外實驗發現TAM劑量依賴性的抑制了CTL的增殖及活化[2]。

調節性T細胞(Treg)Treg可抑制NK細胞、CTL、Th1細胞的抗腫瘤功能[30,42-44]。動物模型研究觀察到，Treg在促進乳腺癌肺轉移的過程中扮演重要的促進角色[6,44]。

腫瘤調節性B細胞(tBreg)在乳腺癌小鼠模型的外周血以及二級淋巴器官中可見到表型為CD25+B220+CD19+的B細胞，而在未荷瘤小鼠則無此類細胞。用相應抗體去除CD25+B220+CD19+B細胞可阻止乳腺癌的肺轉移。這類細胞被命名為腫瘤調節性B細胞(tBreg)。體外實驗證實，tBreg可通過高表達TGF-β誘導CD25-FoxP3-CD4+細胞分化為具有免疫抑制功能的Treg。人來源的多種腫瘤細胞的條件培養液均可體外誘導B細胞上調CD25表達從而成為CD25+CD19+的B細胞[44]。

結語

腫瘤的發展過程就是腫瘤與免疫細胞相互改造、相互制衡的過程。腫瘤細胞在生長轉移過程中依賴于Th2細胞、M2型巨噬細胞、調節性T細胞等免疫細胞為其提供增殖、侵襲必須的微環境。對腫瘤標本中免疫微環境狀態的檢測結果，真實反映在疾病初期時腫瘤的免疫抑制能力和免疫系統抗腫瘤能力之間的對比，因此具有一定的預后預測價值。在今后的研究中，有必要通過進一步的驗證將其中一些有預后預測價值的免疫指標應用于臨床。腫瘤細胞主動地釋放免疫抑制性細胞細胞因子及肽段到腫瘤微環境以及外周血中，作用于具有抗腫瘤功能的免疫細胞或抗體，從而削弱抗腫瘤免疫。將具有體外抗腫瘤活性的細胞輸入腫瘤患者體內后，如果患者腫瘤內的微環境呈免疫抑制狀態，則輸入的免疫細胞的抗腫瘤活性會受到抑制，使治療失敗。因此，有必要在今后進一步明確腫瘤微環境的免疫抑制機制并研究針對性的治療對策，在針對腫瘤進行免疫治療的同時打破腫瘤微環境的免疫抑制狀態，從而有望提高腫瘤免疫治療的療效。

作者：于海明楊俊蘭綜述焦順昌審校單位：解放軍總醫院腫瘤內科