細胞凋亡分子機理

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【摘要】目的研究細胞凋亡現象發生的分子機理。方法采用文獻回顧的方法對細胞凋亡現象發生的分子機理進行綜述。結果影響細胞凋亡的生物學機制十分復雜，有多種因子、基因和蛋白參與細胞凋亡，如神經生長因子（NGF）、熱休克蛋白（HSP）和bcl-2家族等等。結論細胞凋亡受多種生物因子影響和調節。

【關鍵詞】細胞凋亡因子基因蛋白

細胞凋亡（cellapoptosis）是借用古希臘語，表示細胞像秋天的樹葉一樣凋落的死亡方式，細胞遵循自身的程序，自己結束其生命，最后裂解為若干凋亡小體而被其他細胞吞噬。1972年Kerr最先提出這一概念。細胞凋亡是生命的基本現象，是維持體內細胞數量動態平衡的基本措施。在胚胎發育階段通過細胞凋亡清除多余的和已完成使命的細胞，保證了胚胎的正常發育；在成年階段通過細胞凋亡清除衰老和病變的細胞，保證了機體的健康。細胞凋亡是受基因調控的精確過程。細胞凋亡包含著極為復雜的分子生物學機制，現將就凋亡相關分子機制做一個簡要總結。

1細胞凋亡途徑

細胞凋亡的途徑主要有兩條，一條是細胞表面凋亡受體介導的通過胞外信號激活細胞內的凋亡酶Caspase-8，一條是通過線粒體釋放凋亡酶激活因子激活Caspase-9。活化的Caspase-8和Caspase-9均可激活Caspase-3，將細胞內的重要蛋白降解，引起細胞凋亡［1，2］，見圖1。

1.1表面凋亡受體Fas介導的細胞凋亡細胞表面的凋亡受體是屬于腫瘤壞死因子受體（TNFR）家族的跨膜蛋白，它們包括Fas（Apo-1/CD95）、TNFR1、DR3/WSL、DR4/TRAIL-R1和DR5/TRAIL-R2。其配體屬于TNF家族，目前已比較清楚的是Fas介導的細胞凋亡途徑。

Fas具有三個富含半胱氨酸的胞外區和一個稱為死亡結構域（Deathdomain，DD）的胞內區。Fas的配體FasL（Fasligand）與Fas結合后，Fas三聚化使胞內的DD區構象改變，然后與接頭蛋白FADD（Fasassociateddeathdomain）的DD區結合，而后FADD的N端DED區（deatheffectordomain）就能與Caspase-8（或-10）前體蛋白結合，形成DISC（death-inducingsignalingcomplex），引起Caspase-8、10通過自身剪激活，它們啟動Caspase的級聯反應，使Caspase-3、-6、-7激活，這幾種Caspase可降解胞內結構蛋白和功能蛋白，最終導致細胞凋亡［3］。

Caspase可激活名叫CAD（caspase-activatedDnase）的核酸酶，CAD能在核小體的連接區將其切斷，形成約為200bp整數倍的核酸片段。正常情況下CAD存在于胞質中，并且與抑制因子ICAD/DFF-45蛋白結合，不能進入細胞核。Caspase活化后可以降解ICAD/DFF-45，釋放出CAD，使它進入細胞核降解DNA。

Fas介導的細胞凋亡還可能以神經酰胺作為第二信使傳遞信號，通過激活一系列蛋白激酶和轉錄因子最終激活共同信號傳遞通路，引起細胞凋亡，這一過程被稱為神經鞘磷脂循環［4］。另外，有絲分裂原蛋白激酶（MAPA）的兩個亞類JNK和EPK也可以傳遞Fas基因的凋亡信號［5］。

Fas/FasL系統在免疫系統中具有重要的作用，其一是參與免疫調節，活化成熟的外周T細胞主要通過Fas/FasL系統介導的細胞凋亡清除與自身抗原有交叉反應的克隆和由自身抗原激活的細胞克隆，以限制T細胞克隆的無限增殖，防止對自身組織的損傷，即產生外周免疫耐受。淋巴細胞凋亡異常導致的免疫耐受失控，是自身免疫性疾病的主要病因。其二是細胞毒T細胞（CTL）可以通過FasL誘導靶細胞凋亡，但遺憾的是，某些腫瘤細胞也可以通過這一途徑誘導淋巴細胞凋亡，從而逃脫免疫監控。

1.2線粒體介導的細胞凋亡細胞應激反應或凋亡信號能引起線粒體細胞色素c釋放，作為凋亡誘導因子，細胞色素c能與Apaf-1、Caspase-9前體、ATP/dATP形成凋亡體（apoptosome），然后召集并激活Caspase-3，進而引發caspases級聯反應，導致細胞凋亡［6］。目前普遍認為細胞色素是通過線粒體PT孔或Bcl-2家族成員形成的線粒體跨膜通道釋放到細胞質中的。

線粒體PT孔（permeabilitytransitionpore）主要由位于內膜的腺苷轉位因子（Adeninenucleotidetranslocator，ANT）和位于外膜的電壓依賴性陰離子通道（Voltagedependentanionchannel，VDAC）等蛋白所組成，PT孔開放會引起線粒體跨膜電位驅散［7］和細胞色素c、凋亡因子AIF等［8］釋放。Bcl-2家族蛋白對于PT孔的開放和關閉起關鍵的調節作用，促凋亡蛋白Bax等可以通過與ANT或VDAC的結合介導PT孔的開放，而抗凋亡類蛋白如Bcl-2、Bcl-xL等則可通過與Bax競爭性地與ANT結合，或者直接阻止Bax與ANT、VDAC的結合來發揮其抗凋亡效應。

Bcl-2家族的結構和能形成離子通道的一些毒素（如大腸桿菌毒素）非常相似。插入膜結構中形成較大的通道［9］，允許細胞色素c等蛋白質通過，這可能是細胞色素c釋放的另一個途徑。

在線蟲中ced-3和ced-4的缺失突變抑制所有發育階段的細胞死亡。在哺乳動物中，盡管Apaf-1基因缺失的小鼠沒有caspase活化，但除了神經細胞過多外，大多數器官發育是正常的。近年來的研究發現隨細胞色素c釋放的蛋白還有Smac（secondmitochondria-derivedactivatorofcaspase）、凋亡誘導因子（apoptosisinducingfactor，AIF）和核酸內切酶G（EndoG）。Smac能通過N端的幾個氨基酸與IAPs（凋亡抑制蛋白）的BIR結構域結合，從而解除IAP對Caspase的抑制；AIF（一種依賴于黃素的一種氧化還原酶）則引起核固縮和染色質斷裂；EndoG可以使DN段化。可見即使在Caspase不參與的情況下，由線粒體途徑仍可引起細胞凋亡。

在對Fas應答的細胞中，一型細胞（typeI），如胸腺細胞，其Caspase-8有足夠的活性，被Fas活化后導致細胞凋亡，在這類細胞中高表達Bcl-2不能抑制Fas誘導的細胞凋亡。在二型細胞（typeII），如肝細胞中，Fas介導的Caspase-8活化不能達到足夠的水平，因此這類細胞中的凋亡信號需要借助凋亡的線粒體途徑來放大。活化的Caspase-8將胞質中的Bid剪切，形成活性分子tBid（truncatedBid），tBid進入線粒體，導致細胞色素c釋放，使凋亡信號放大。

2凋亡相關因子

2.1神經生長因子（nervegrowthfactor，NGF）NGF是典型的神經營養因子，能促進中樞神經元的分化、生長及存活。神經元發生凋亡與NGF有密切關系，剝奪細胞生長所需的NGF能激活CPP32（一種誘導凋亡的蛋白水解酶），通過凋亡機制導致神經元死亡［10］。

目前研究認為，NGF通過兩種受體蛋白起作用。一種是神經生長因子低親和力受體（LNGFR）或簡稱P75［11］，另一種是神經生長因子高親和力受體（HNGFR），它是由原癌基因Trk編碼的一種酪氨酸蛋白激酶受體，稱TrkA［12］。P75，多數報道認為周圍神經系統的感覺神經元、運動神經元及交感神經元在胚胎及生長發育時表達P75，成年期不表達；也有報道認為成年基底前腦膽堿能神經元始終有P75表達。P75的胞外部分與腫瘤壞死因子（TNF）受體、人細胞表面抗原（Fas）、B細胞抗原CD40等凋亡相關受體結構相似，其表達能促進細胞凋亡。于是NGF被認為是有促進周圍神經損傷修復的功能，其作用機理可能是NGF與P75結合而阻斷P75誘導神經元死亡的活性，從而阻止神經元的死亡，促進損傷神經的修復［13］。TrkA被認為是NGF的功能性受體，傳導NGF的信號，促進神經再生。

在基因及蛋白水平上，有研究表明，c-myc信號傳導系統激活后，如有足夠的NGF持續作用，細胞可以生長并增殖；否則發生凋亡。在神經元發育過程中，NGF的存在對Bcl-2功能有促進作用，NGF不存在時Bcl-2就失活，因此推測NGF與Bcl-2相耦聯是抑制細胞凋亡的途徑之一，但GNF與Bcl-2之間的確切關系還有待研究和證實［14］。

此外，有實驗證明NGF可減少由于缺少葡萄糖所引起的培養鼠海馬隔區或皮質神經元中Ca2+的升高，在培養的交感神經元中維持Ca2+的穩定，并可影響細胞內Na+/K+濃度比，改變興奮性氨基酸（EAA）受體對EAA的反應性，從而保護神經元免受EAA引起的損傷［15］。NGF還可調節細胞內氧化-抗氧化系統平衡。

2.2腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，TNF）TNF家族成員有：TNF-α、LT-α、LT-β、FasL、CD40L、CD30L、CD27L、4-1BBL、OX40L、TRAIL、TRANCE、TWEAKE等。TNF家族成員都是II型跨膜蛋白，并且在C端胞膜外區有一段同源序列。多數TNF超家族的成員都有可溶性形式，這些可溶性蛋白都是由成熟膜蛋白被蛋白酶消化而形成的，并都有多聚化的傾向。有些分子的功能形式就是可溶性方式。

TNF受體家族成員有：TNFR1、TNFR2、Fas、CD40、NGF-R、CD30、TNF-RP、PV-T2、PV-A53R、4-1BB、OX40、CD27、DR3、CAR1、DR4、DR5、DR6、TRID等。除了個別成員外，TNF受體超家族的成員都屬I型跨膜糖蛋白，由4個部分組成：信號肽、富含半胱氨酸的胞外區、跨膜區及胞內區。這些受體中TNFR1、Fas、NGFR、DR3、CAR1、DR4包含有死亡結構域（deathdomain,DD）。

當TNF家族成員與細胞膜上的相應受體結合，激活受體，可導致受體胞內的死亡區域（DD）三聚化，從而啟動細胞內的Caspase信號轉導通路，誘導細胞凋亡。

2.3干擾素IFNIFN-γ可單獨誘導細胞凋亡，可增強TNF誘導的細胞凋亡，還可增強Fas介導的凋亡［16］。

2.4白細胞介素-1β轉化酶（ICE）白細胞介素-1β轉化酶是新一族細胞凋亡蛋白酶，雖然目前對哺乳動物的細胞凋亡機理尚未完全清楚，但是實驗表明ICE族蛋白酶為凋亡機構的主要成分，有人將ICE稱為細胞凋亡“劊子手”。轉染了ice基因的Rat-1成纖維細胞表達的ICE，能夠誘發細胞凋亡［17］；CrmA蛋白特異地抑制ICE活性，即使在除去NGF的雞背根節神經元也不發生凋亡，同時也能防止膜蛋白（Fas）抗體介導的細胞凋亡［18］；在哺乳動物細胞凋亡中活化的ICE族蛋白酶特異地酶解死亡底物PARP，產生85kD片段［19］。

2.5轉化生長因子-β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）TGF-β可直接抑制神經元凋亡，影響某些調節凋亡的基因表達，如Bcl-2家族，但對Bax無影響。在培養海馬錐體神經元細胞時，TGF-β可保護細胞免受輻射誘導的細胞凋亡［20］。其機理與抑制興奮性氨基酸的神經毒性作用、保護細胞內Ca2+穩態、促進Bcl-2表達有關

2.6凋亡酶激活因子-1（apoptoticproteaseactivatingfactor-1，Apaf-1）Apaf-1被稱為凋亡酶激活因子-1（apoptoticproteaseactivatingfactor-1），在線蟲中的同源物為ced-4，在線粒體參與的凋亡途徑中具有重要作用，該基因敲除后，小鼠神經細胞過多，腦畸形發育。Apaf-1含有3個不同的結構域：（1）CARD（caspaserecruitmentdomain）結構域，能召集Caspase-9；（2）ced-4同源結構域，能結合ATP/dATP；（3）C端結構域，含有色氨酸/天冬氨酸重復序列，當細胞色素c結合到這一區域后，能引起Apaf-1多聚化而激活。Apaf-1具有激活Caspase-3的作用，而這一過程又需要細胞色素c（Apaf-2）和Caspase-9（Apaf-3）參與。Apaf-1/細胞色素c復合體與ATP/dATP結合后，Apaf-1就可以通過其CARD結構域召集Caspase-9，形成凋亡體（apoptosome），激活Caspase-3，啟動Caspase級聯反應。

2.7Ca2+鈣離子具有神經毒性，特別是在介導細胞凋亡方面，Mcconkey［21］認為胞漿Ca2+升高通過兩條途徑誘導細胞凋亡，一是胞外Ca2+內流促使胞漿Ca2+持續升高，作為凋亡信號啟動細胞凋亡；二是Ca2+的釋放打破了細胞內結構的穩定，使得細胞凋亡效應系統的關鍵成分開始與細胞結構正常時不能接觸到的基質接觸，從而觸發細胞凋亡。胞漿Ca2+濃度升高或分布改變誘發細胞凋亡，其作用方式主要有以下幾種：信號轉導方式；激活核酸內切酶方式；激活轉谷氨酰胺方式。Kroemer［22］則認為，凋亡因子使線粒體通透性升高，造成線粒體膜電位和生物合成破壞，細胞的能量代謝受損，氧化呼吸鏈解耦聯，線粒體內Ca2+釋放，細胞內ROS增多，谷胱甘肽減少，從而激活核酸內切蛋白酶，使細胞內Ca2+分布改變，細胞發生凋亡。

3凋亡相關基因和蛋白酶

3.1bcl-2家族基因bcl-2抗細胞凋亡的作用機理有以下幾方面：（1）抑制Ca2+的釋放。應用轉基因方法發現，bcl-2高表達可抑制內質網釋放Ca2+，故推測bcl-2對細胞凋亡的抑制作用可能與內質網中Ca2+有關。Lam等［23］亦報道鈣泵特異性抑制劑TG誘導的WEH17.2等細胞凋亡可被bcl-2抑制，其原因是bcl-2抑制了鈣離子的跨膜流動，提示bcl-2可通過調節細胞內鈣離子來調節凋亡。然而Wei等［24］在神經元細胞中發現，bcl-2雖可抑制TG誘導的細胞凋亡，但并不能抑制TG誘導的鈣離子濃度升高。（2）bcl-2通過阻止促細胞凋亡基因信號傳遞或阻止這些誘導基因產物發揮作用。（3）細胞內抗氧化作用［25］。Bcl-2可通過抑制氧自由基而發揮抗細胞凋亡作用。以往研究表明，在去除生長因子所誘發的凋亡中，活性氧是觸發細胞死亡的主要誘因；bcl-2的過度表達可減少氧自由基的產生和脂質過氧化物的形成。Cai等［26］研究表明，bcl-2的抗氧化作用是間接的，即可能在于抑制超氧陰離子的產生而不是直接清除活性氧，而bcl-2的這種抑制超氧陰離子的作用與其能抑制細胞色素C的釋放有關；此外還發現bcl-2能增加細胞內谷胱甘肽（GSH）等抗氧化劑，提高NAD+/NADH的比例。目前已分離出多種與bcl-2同源的家族成員，如bcl-x、bax、bad、mcl-1和BHRF-1等，它們編碼的蛋白質有的抑制凋亡，有的促進凋亡，在體內bcl-2基因家族的成員通常以二聚體的形式而發揮作用，如bcl-2/bax和bcl-x抑制細胞凋亡，而bad/bax、bax/bax和bcl-2/bcl-xs則促進細胞凋亡。同一基因家族的成員何以具有兩種截然不同的功能，尚有待進一步觀察。

3.2c-myc在許多人類惡性腫瘤細胞中都發現有c-myc的過度表達，它能促進細胞增殖、抑制分化。在凋亡細胞中c-myc也是高表達，作為轉錄調控因子，一方面它能激活那些控制細胞增殖的基因，另一方面也激活促進細胞凋亡的基因，給細胞兩種選擇：增殖或凋亡。當生長因子存在，Bcl-2基因表達時，促進細胞增殖，反之細胞凋亡。

3.3P53基因是一種抑癌基因，其生物學功能是在G期監視DNA的完整性。如有損傷，則抑制細胞增殖，直到DNA修復完成。如果DNA不能被修復，則誘導其凋亡，研究發現喪失p53功能的小鼠胸腺細胞對糖皮質激素誘導的凋亡反應和正常細胞相同，而對輻射誘導的凋亡不敏感。

3.4即早基因（immediateearlygenes，IEGs）真核細胞內廣泛存在C-fos，C-jun等即刻早期基因（IEGs）。Fos和jun蛋白通過亮氨酸拉鏈形成異源二聚體激活蛋白-1（AP-1），參與神經細胞的信息傳遞、生長、分化和損傷修復等。在細胞凋亡中，無論是神經元或膠質細胞，凋亡細胞的細胞核和胞質均可見選擇性的c-jun的過度表達，證明C-jun在細胞凋亡中的重要作用。

3.5APO-1/FASFas又稱作APO-1/CD95，屬TNF受體家族。Fas基因編碼產物為分子量45KD的跨膜蛋白，分布于胸腺細胞，激活的T和B淋巴細胞，巨噬細胞，肝、脾、肺、心、腦、腸、睪丸和卵巢細胞等。Fas蛋白與Fas配體結合后，會激活Caspase，導致靶細胞走向凋亡。

3.6ATM基因ATM（ataxiatelangiectasia-mutatedgene）是與DNA損傷檢驗有關的一個重要基因。最早發現于毛細血管擴張性共濟失調癥患者，人類中大約有1%的人是ATM缺失的雜合子，表現出對電離輻射敏感和易患癌癥。正常細胞經放射處理后，DNA損傷會激活修復機制，如DNA不能修復則誘導細胞凋亡。ATM是DNA損傷檢驗點的一個重要的蛋白激酶。

3.7Caspases家族Caspase屬于半胱氨酸蛋白酶，相當于線蟲中的ced-3，這些蛋白酶是引起細胞凋亡的關鍵酶，一旦被信號途徑激活，能將細胞內的蛋白質降解，使細胞不可逆的走向死亡。它們均有以下特點：（1）酶活性依賴于半胱氨酸殘基的親核性；（2）總是在天冬氨酸之后切斷底物，所以命名為Caspase（cysteineaspartate-specificprotease），方便起見本文稱之為凋亡酶；（3）都是由兩大、兩小亞基組成的異四聚體，大、小亞基由同一基因編碼，前體被切割后產生兩個活性亞基。

最早發現人類中與線蟲ced-3同源的基因是ICE，即：白介素-1β轉換酶（Interleukin-1β-convertingenzyme）基因，因該酶能將白介素前體切割為活性分子，故名。通過cDNA雜交和查找基因組數據庫，在人類細胞中已發現11個ICE同源物，分為2個亞族（subgroup）：ICE亞族和CED-3家族，前者參與炎癥反應，后者參與細胞凋亡，又分為兩類：一類為執行者（executioner或effector），如Caspase-3、6、7，它們可直接降解胞內的結構蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能通過自催化（autocatalytic）或自剪接的方式激活；另一類為啟動者（initiator），如Caspase-8、9，受到信號后，能通過自剪接而激活，然后引起Caspase級聯反應，如Caspase-8可依次激活Caspase-3、6、7。

細胞中還具有Caspase的抑制因子，稱為IAPs（inhibitorsofapoptosisproteins），屬于一個龐大的蛋白家族。它們能通過BIR結構域（baculovirusIAPrepeatsdomain）與Caspase結合，抑制其活性，如XIAP。

3.8核因子NF-κB的作用NF-κB是Rel蛋白家族成員［27］，由多肽P50和P65亞基形成P50和P65同源二聚體，其中發揮主要生理功能的是P50-P65異源二聚體。NF-κB多位于細胞胞漿中，缺血再灌注期間它可被細胞因子如TNFα、IL-1β、IL-17激活，其中過氧化物對NF-κB的激活更為重要［28］；NF-κB激活后能調節多種細胞因子的表達，如IL-6、IL-8、TNFα及黏附分子ICAM-1、VCAM-1H和ELAM-1的表達，因而具有重要的作用。NF-κB與細胞凋亡的關系尚未明確，有的文獻認為NF-κB具有抗細胞凋亡的作用［29］，認為它能抑制Caspase-8的作用；從而能上調許多有害細胞因子的作用來看，NF-κB能促進細胞凋亡。

3.9熱休克蛋白（Heatshockprotein，HSP）熱休克蛋白（heatshockprotein，HSP）是細胞內最重要的分子伴侶分子，除參與細胞內一些重要蛋白質分子的構象、穩定性及激酶活性調節之外，HSP另一重要生理功能是對應激狀態下的細胞提供保護。近年來的研究證實HSP蛋白家族的重要成員如HSP90、HSP70及HSP27等可以直接作用于細胞的抗凋亡機制。研究表明HSP家族成員可以對凋亡體形成的不同階段發揮阻斷作用，如HSP70可以通過阻斷細胞色素c的釋放、阻斷Apaf-1寡聚化及阻斷Caspase-9的活化等多重環節阻斷凋亡體的形成［30，31］。而HSP90及HSP27則分別通過阻斷Apaf-l寡聚化及直接阻斷細胞色素c與Apaf-1的結合，最終阻斷凋亡體的形成［32，33］。此外有證據表明HSP70還可以通過抑制凋亡誘導因子（apoptosisinducingfactor，AIF）的功能而保護細胞免于凋亡［34］。AIF是位于線粒體內膜的黃素蛋白，可以通過Caspase非依賴的方式直接誘導細胞凋亡。值得注意的是HSP對凋亡體的調節是通過其分子伴侶功能來實現的［35］，提示對HSP功能的調節將直接影響其對凋亡體的調控作用。死亡受體介導的凋亡信號還可以通過由促凋亡蛋白Bid介導線粒體凋亡通路的活化，當Bid蛋白被剪切活化后可以由胞漿轉移到線粒體，啟動線粒體凋亡通路。新近的實驗揭示Bid蛋白也屬于HSP90的底物蛋白，過表達HSP90可以保護Bid免于被切割和活化，從而阻斷TNF誘導的細胞凋亡。當采用HSP90功能抑制劑阻斷HSP90的分子伴侶功能后，由HSP90提供的對Bid蛋白的保護隨之消失［36］。

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