遺傳學研究進展
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遺傳學研究進展范文第1篇
[關鍵詞]先兆性；偏頭痛；遺傳學；治療
偏頭痛是一種在人群中較為普遍發生的神經性血管疾病，它的特點是患者在病癥發生時頭疼劇烈且反復發作，疼痛的部位多位于大腦的一側，同時還伴隨著惡心嘔吐、對光和聲音過度敏感，其病癥的發作還會影響到患者的情緒，出現神經性紊亂等癥狀。其發病的持續時間在4小時以上，甚至可以達到3天之久，嚴重地影響了患者的正常學習與工作。偏頭痛的發病率極高，調查顯示，在普通人群中，男性的發病率約為6%，女性的發病率約為18%。由于偏頭痛發病時極為痛苦，且發病率高，又較難治愈，WHO將偏頭痛列為最殘酷的慢性疾病之一。根據診斷標準，可以將偏頭痛分為六種基本類型，先兆性偏頭痛與無先兆性偏頭痛是最為主要的分類。先兆性偏頭痛在發病之前會出現暫時性的神經特征，是偏頭痛發病的先兆。神經特征的最常見的癥狀是視覺閃光黑點，嚴重的還有可能會出現感覺或動作障礙、失語癥等。臨床上判斷先兆性偏頭痛的標準是患者發病次數在2次以上，而無先兆性偏頭痛要在5次以上[1]。
對于偏頭痛的致病因素，先前的學者做了大量的研究，但是還未得出一個明確的發病機制。偏頭痛的發病同時受到遺傳和環境因素的影響，根據目前的研究，偏頭痛的發病牽涉到很多的因素，病因較為復雜，目前發現的可能致病因素有血管源病變、三叉神經血管病變、遺傳基因等。在遺傳方面，偏頭痛表現出了典型的家族遺傳性，很多實驗對偏頭痛的具體致病基因進行了研究，也取得了一定的進展。下面對目前關于先兆性偏頭痛的遺傳學研究進展做一個介紹[2]。
一、先兆性偏頭痛遺傳表現模式
很多調查研究都顯示偏頭痛具有明顯的家族發病傾向，在偏頭痛的患者中將近有60%的人有家族患病史，且其遺傳致病率在性別方面也存在著差異。有研究以雙生子為對象進行了大量的調查，結果發現在同卵雙生子中，有先兆形的偏頭痛發病率為35%；而在異軟雙生子中，該項數據為13%，在先兆形偏頭痛發病率上同卵與異卵雙生子表現出了較為明顯的統計學顯著，再一次提示了遺傳基因對于偏頭痛的作用。而關于偏頭痛的遺傳模式，目前存在許多假說，例如有常染色體假說、線粒體遺傳假說、多基因遺傳假說等。但是每一種假說都無法單獨地解釋偏頭痛的致病原理，因此，目前學術界一致認為偏頭痛的遺傳模式并不是單一的，可能還存在多樣化的遺傳異質性特點。針對男女在偏頭痛的遺傳致病率數據上表現出差異這一現象，有人提出了性別性狀遺傳假說，即在男性群體中，偏頭痛呈現出隱形遺傳的特點，而在女性群體中，偏頭痛表現為顯性遺傳。在常染色體上可能存在某種性狀基因，使得偏頭痛的致病因子在不同的性別當中有著不同的表現。該理論還未得到實證的驗證，有待進一步的考察。
在偏頭痛的遺傳學臨床研究中，家族型偏癱性偏頭痛（familial hemiplegic migraine. FHM）是研究得較多的一種偏頭痛，它是一種先兆性偏頭痛，它的特點是在偏頭痛發病的之前會出現較為嚴重而持久的偏癱。其診斷標準是偏頭痛發病前期出現四肢無力；出現感覺、視覺、語言障礙的其中一種，并且這些癥狀是可逆的；有四例即以上的直系或旁系親屬患有此病癥。FHM是一種非常罕見的常染色體遺傳的先兆性偏頭痛，并且還是顯性遺傳，其遺傳模式遵循孟德爾遺傳定律[3]。而且還是目前唯一一個具有確定單基因遺傳的先兆性偏頭痛，為偏頭痛的遺傳學研究提供了一個得天獨厚的材料。下面對遺傳學的遺傳基礎研究進行一個簡單的介紹。
二、先兆性偏頭痛遺傳學基礎
1.基于線粒體的基因突變
在線粒體基因病變與偏頭痛關系的研究上，很多研究得出了相互矛盾的結果，至今還未得到確鑿的證據證實偏頭痛是由線粒體上的基因突變引起的。Ojaimi等人對35歲以下的偏頭痛患者進行研究，發現在線粒體上第4216與13708位核苷酸發生了突變，提示了少數的線粒體基因病變累計而成的效應很有可能會引發偏頭痛。但是Shimomoura等人的研究否定了這個觀點，研究在53例日本偏頭痛患者中發現了有25%的人的線粒體在第11084位核苷酸上存在病變。Russell認為這種病變主要是出現在日本人群體中，而在丹麥偏頭痛患者中較為少見。Majamaa等人的研究結果與Buzzi等人的研究結果也出現了差異，前者在38位患者中發現6%的偏頭痛患者身上出現了線粒體A12308G病變，而后者在相同的研究中并沒有發現此種病變[4]。雖然目前還無法證明線粒體上的某種基因與偏頭痛有既定的關系，但是大多學者還是傾向于相信線粒體上某種未知基因突變可能與偏頭痛有關系。
2.基于染色體的基因突變
在染色體的基因突變研究中，FHM一直是研究的熱點，因為FHM是目前發現的唯一一個具有確定單基因遺傳的先兆性偏頭痛，且遵循孟德爾遺傳定律。Ophoff等人發現在第19號染色體上的CACNAIA基因突變很有可能會導致FHM的發病。該基因所編碼的蛋白質是鈣通道的主要成分，其病變會引起鈣通道的變異，影響神經突觸間的離子傳遞。DeFusco等人認為19號染色體23區域基因的病變也和FHM有關，該基因編碼與K離子泵有著密切的關系，其病變會引起細胞外k 離子的增多，一些Ca離子進入細胞內，在兩個因素的同時作用下，導致FHM的產生[4]。對染色體基因突變與偏頭痛關系的研究一直在進行著，近期又不斷的有研究發現和偏頭痛相關的新的定位點或新的作用機制。
3.基因多態突變
一些研究還發現基因多態的突變也可能會引發偏頭痛，但是其作用模式還處于未知狀態，現有研究表明很多基因多態的突變和偏頭痛之間并不是一種直接的關系，即基因多態并不是直接引起偏頭痛，而是增加了偏頭痛病發的幾率。與正常人群相比，偏頭痛患者的基因多態的分布普遍較高。在很多研究中都發現了多巴胺β水解酶、胰島素受體、5-經色胺等基因多態病變與偏頭痛的發病存在著密切的關系[4]。關于這些基因多態的實際作用還需要做進一步的研究來確定其作用模式。
三、先兆性偏頭痛的治療
偏頭痛是現代人最為常見的慢性疾病之一，其發病時劇烈的頭疼，以及反復長時間發作的特點都嚴重影響了患者的身心健康與生活動作質量，因此對于偏頭痛的有效治療措施極為重要。對于偏頭痛的治療包括急性發作期的治療與預防性治療。
1.預防性治療
預防性治療用于偏頭痛發病的之前，它的作用是減少偏頭痛的發病概率，降低發病時的疼痛程度，以及提高發病期間使用藥物的功效。它作為偏頭痛的一種輔助治療方式，在偏頭痛的治療過程中發揮著重要的作用。預防性治療的實施有幾個原則性的點需要注意的：①不提倡使用止痛型藥物；②使用藥物時，計量從小到大慢慢增加；③預防性治療需要保證一定的療程時間，一般在三個月到六個月之間；④選擇的藥物要有明確的療效且沒有副作用；⑤樹立患者對預防性治療的正確價值觀，讓患者認識到預防性治療在偏頭痛治療中的重要性，提高期望值，有利于藥效的發揮。
1.1預防性治療適用條件
預防性治療適合在以下情況下使用：月經型偏頭痛；其他特殊類型的偏頭痛；當患者在最近的三個月內平均每個月發病次數在2次以上或者發病時間持續在4天以上的；當由于各種因素無法對患者進行急性治療，或者急性治療的藥物對患者沒有效果[5]。
1.2預防性治療常用藥物
普蔡洛爾，目前研究對于普蔡洛爾的偏頭痛預防效果還未得出一致的結果，在一項兒童患者的實驗中，有81%的兒童在服用該藥物后頭痛的癥狀再也沒有出現，或者其程度得到了減輕。證實了普蔡洛爾對于偏頭痛的治療確實是有效的。而在另外一項研究中，并沒有發現普蔡洛爾對偏頭痛的治療效果。
氟桂利嗦循，在許多研究中它對于偏頭痛的預防效果都得到了驗證。在一項對照實驗中使用了氟桂利嗦循的偏頭痛患者比未使用該藥物的對照組患者其發病的概率出現了顯著的降低，發病時的持續時間也出現了減短。但是這種藥物也有一定的副作用，使用了該藥物的患者經常出現犯困、體重升高的癥狀；
丙戊酸，在一項兒童患者臨床實驗中發現，讓患者停止使用偏頭痛發作期治療藥物，改服丙戊酸，也可使大部分的偏頭痛患者的癥狀得到減輕甚至完全消失。證實了丙戊酸對于偏頭痛的治療效果。但是該藥物也會出現一些副作用，即出現眩暈、嗜睡、腸胃不適等不良反應。
阿米替林，在對青年患者的一次回訪研究中，發現使用阿米替林的患者發病的次數從一個月10次以上降低為了一個月4次。阿米替林的主要副作用是有輕微的鎮定作用。
2.發作期治療
發作期治療是指偏頭痛在發病期內采用藥物對病情進行干預。其主要目的是緩解病情，防止其進一步惡化，減少患者的痛苦，使患者更快地得到恢復，并減少之后的發病頻率。偏頭痛發作期的治療是偏頭痛的治療的主要環節，其療效對于偏頭痛急性發作的患者極為重要。治療偏頭痛急性發作的藥物包括特異性藥物與非特異性藥物。
2.1特異性藥物
曲坦類藥物，它是偏頭痛急性發作的特異性藥物。它的作用原理是通過使血管發生收縮，從而減少神經元釋放神經遞質從而減少患者的疼痛感。最近一些新研發的曲坦類藥物具有較長的效用時間與較好的藥效，能有效地減輕患者的頭痛感，減少發病的時間。相對于其他偏頭痛治療藥物，曲坦藥物更為有效及安全。但是曲坦類藥物也不是對所有的患者都能發揮作用，而由于曲坦類藥物能收縮血管，因此患有冠狀動脈等血管類疾病的患者不能使用該藥物。
麥角制劑，它被廣泛地用于偏頭痛的治療。麥角制劑能作用于腎上腺與5HT受體，抑制三叉神經，從而發揮治療效果。臨床上使用得較多的麥角制劑有麥角胺與DHE，一般適用于在發病前期未出現嘔吐的患者。麥角胺的用方法有口服與栓劑，其副作用表現主要是容易發生嘔吐，同樣也不能給患有心血管疾病的患者使用；DHE的使用方法有筋脈注射與肌肉注射，它的副作用較少，但是不能用于孕婦，或心血管類疾病的患者。
2.2非特異性藥物
NSAID，它適用于一些患有中等強度的偏頭痛患者。NSAID相對來說較為安全，且可以和其他偏頭痛藥物一同使用獲得更好地療效。NSAID的使用方法有口服與注射，當患者在就醫之前已口服過該藥物，醫師可采用注射的方式來給藥。NSAID對腸胃消化功能不好或是腎功能較弱的患者有較強的傷害性，因此，不能給這類患者用此藥。
多巴胺超敏，它的作用原理是通過阻礙受體的運作來達到限制三叉神經元向大腦傳遞神經沖動，防止丘腦形成疼痛感的目的，從而能在很大程度上降低患者在偏頭痛發病時的疼痛感。多巴胺超敏在使用過程中不會產生嘔吐副作用，因此適應于伴有嘔吐的偏頭痛患者。它的副作用主要是嗜睡。
巴比妥酸鹽，它的作用效果是通過降低中樞神經敏感度來達到止痛的效果。但是它一般只作為鎮痛藥來服用，對偏頭痛不具有治療的效果。由于巴比妥酸鹽具有較為有效的止痛效果，很多患者會私自用藥，導致藥物的濫用。
抗組胺藥，主要用于患有中度以及重度的偏頭痛的患者，在曲坦類藥物不能發揮效用或是患者不能使用曲坦類藥物時，抗組胺藥能作為替代藥物。
另外，非特異性偏頭痛治療藥物還包括糖皮質激素、阿司匹林、阿片類藥物、丙戊酸鈉等，這些藥物也會用于偏頭痛的治療的是療效不如前面的一些藥物，而且它們還存在著較多的不良反應，因此一般不會用在片頭痛的臨床治療中[6]。
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遺傳學研究進展范文第2篇
椎間盤退變（intervertebral disc degeneration，IDD）是一系列脊柱退行性疾病的發生前提和基礎病理過程，臨床上常表現為椎管狹窄、脊柱節段不穩、腰腿痛、頸椎病、椎間盤突出等病癥。傳統的觀點認為IDD主要與過度的身體負荷引起的損傷以及衰老過程中伴隨出現的變化有關。隨著相關研究的不斷深入，人們對IDD及其病因的認識有了巨大的進步。近年來的一些研究，特別是對同卵雙生者IDD的研究發現遺傳因素可能在IDD的發生發展中起重要作用。本文就相關研究情況作一綜述。
1 椎間盤退變的家族性
IDD如果存在家族性，則提示可能有遺傳因素的影響。Battie等〔1〕報道對20對同卵雙生者（年齡在36~60歲）進行研究后發現：研究對象IDD的程度和部位都呈現顯著的家族性。為了弄清這種家族性是源于遺傳因素還是文化、習慣的傳承，有學者對單卵雙生者和雙卵雙生者進行了分類研究。Sambrook等〔2〕對86對單卵雙生者和154對雙卵雙生者的脊柱進行MRI掃描后發現：遺傳因素對IDD有顯著的影響，且大于環境因素對IDD的影響，在腰椎尤為如此。
2 與椎間盤退變相關的基因
迄今為止，IDD的基因研究主要應用的是一種對候選基因進行分析的方法。候選基因一般是在病變組織中表達異常或已知與疾病相關的基因及其同源基因。這種方法在致病基因的總體效應較小的情況下仍然有效。研究發現，與IDD相關的基因主要有維生素D受體基因、聚集蛋白聚糖基因、金屬基質蛋白酶3基因、軟骨中間層蛋白基因、炎性因子基因、膠原基因及Sox9基因等；但是遺傳因素對于IDD的影響是主效基因作用模式（即1～2個主效基因對IDD的發生發展起決定作用）還是等效基因作用模式（即作用較為平均的若干基因同時決定IDD的發生發展），目前并不十分清楚。
2.1 維生素D受體基因
維生素D受體基因是第一個被報道的與IDD相關的基因。以往，它的基因多態性（Fok1及Taq1等）被認為在骨質疏松癥、骨關節炎等疾病中有相關的作用。1998年，Videman等〔3〕對來自芬蘭的85對（年齡在36~69歲）同卵雙生者進行了相關研究后發現：在胸椎和腰椎椎間盤組織中，Fok1及Taq1等維生素D受體基因的多態性與MRI上低密度信號形成有關。隨后他們以MRI的信號強度評價IDD的嚴重程度。結果顯示：Taql等位基因tt表型者IDD最嚴重，Tt表型次之，TT表型最輕;Fok1等位基因表現出相似的變化。進一步研究發現這些基因型與椎間盤膨出及椎間隙高度丟失也密切相關。Kawaguchi等〔4〕在他們的研究中再次證實了維生素D受體基因Fok1及Taq1的多態性與IDD的相關性。這次的研究對象是205名日本志愿者及患者（年齡在20~29歲）。他們同時發現Taql等位基因Tt表型與多節段IDD有關。但是陳為堅等〔5〕在中國漢族人中進行的類似研究卻未發現Taq1及Tru1的基因多態性與腰椎間盤退變有相關性。在不同種族中做更大規模的研究將有助于進一步揭示維生素D受體基因與IDD的關系。
2.2 聚集蛋白聚糖基因
聚集蛋白聚糖（aggrecan）是椎間盤蛋白多糖中最主要的一種，主要存在于髓核中。Aggrecan蛋白是以核心蛋白為核心，結合糖胺多糖鏈而構成。其核心蛋白有G1、G2、G3 3個折疊形式各不相同的球狀區域，其中G2~G3球狀區之間有糖胺多糖鏈結合位點，核心蛋白在這些位點結合硫酸軟骨素鏈和硫酸角質素鏈成為帶負電荷的Aggrecan單體。Aggrecan單體大量結合透明質酸，并鑲嵌在膠原中形成包涵大量水分的網眼狀結構。這種結構維持了椎間盤內水和離子濃度的相對穩定，并使椎間盤組織保持于凝膠狀態而具有適當的黏彈性，從而滿足了人體活動對椎間盤的生物力學要求〔6〕。Watanabe等〔7〕發現Aggrecan基因缺陷的小鼠出生時體型矮小，其椎間盤隨著存活時間的延長出現明顯退變，提示Aggrecan基因可能與IDD有關。Doege等〔8〕發現編碼Aggrecan核心蛋白G2和G3球狀區與硫酸軟骨素的基因的12號外顯子存在串聯重復序列（VNTR）多態性，其基本片段為57個堿基，重復次數從13~33次不等。繼而Kawaguchi等〔9〕通過對64名（年齡在20~29歲）日本年輕女性進行有關研究后證實了VNTR多態性與IDD的相關性，而且得出不同長度的VNTR對應IDD的嚴重程度也不同。但是Roughley等〔10〕稍后的研究卻沒有發現類似的相關性。他們的研究對象是44名有腰腿痛、經MRI掃描證實且等待手術的IDD患者（年齡在18～69歲，平均55歲）以及對照組的58名正常人（年齡在20～79歲，平均57歲）。以上的研究所對應的樣本含量均不大，應該做更大規模的研究來進一步揭示Aggrecan基因與IDD的關系。
2.3 金屬基質蛋白酶3基因
金屬基質蛋白酶3（MMP3）是細胞外基質降解的關鍵酶，能降解Ⅸ型膠原在內的多種膠原以及蛋白多糖的核心蛋白等，故MMP3基因可能與IDD相關。呂浩然等〔11〕通過動物實驗發現：IDD的動物椎間盤組織中的MMP3水平明顯高于對照組。已證實MMP3基因的啟動子具有多態性（5A／6A），且5A的啟動效能是6A的2倍〔12〕。Takahashi等〔13〕對來自日本的54名年輕人及49名老年人進行研究后發現：在老年人組中，具有5A5A及5A6A基因型的IDD的發生率及嚴重程度均高于具有6A6A基因型的；在年輕人組未發現這種現象。相關研究的樣本含量依然較小，基于更大樣本的研究很有必要。
2.4 軟骨中間層蛋白基因
軟骨中間層蛋白（CILP）是人類關節軟骨的基質組成成分，因其分布限定在軟骨中間層的某些特定區域而得名，它在椎間盤組織中廣泛存在。Seki等〔14〕進行病例對照研究后認為CILP基因T1184C單核苷酸多態性與IDD相關，并發現：CILP圍繞椎間盤組織中的TGF1而濃集，抑制TGF1所介導的對Aggrecan、Ⅱ型膠原等細胞外基質蛋白的誘導轉化作用。這種CILP對TGF1的調節作用在IDD的發生發展中應占有一定地位。進一步的研究尚未見報道。
2.5 炎性因子基因
炎性因子（IL1、IL6等）具有促進椎間盤蛋白多糖降解并抑制其合成，參與椎間盤炎癥反應等作用，被認為在IDD及椎間盤源性腰腿痛的發生發展中起重要的作用。Solovieva等〔15〕報道IL1（IL1α、IL1β及IL1RN）基因多態性可能是IDD發生發展的危險因素之一。通過對133名中年人腰椎間盤退變的MRI表現和IL1基因位點多態性進行分析，他們發現IL1α基因TT表型者椎間盤突出發生率為CC表型者的3倍;IL1β基因TT或CT表型者椎間盤突出發生率亦較CC表型者高；IL1α基因TT表型、IL1β基因TT表型及IL1RN基因CC表型同時存在時椎間盤突出的發生率較高，但其中兩兩存在時發生率無差別。NoponenHietala等〔16〕利用病例對照方法研究了炎性因子IL1α、IL-1β、IL1RN、TNFα、IL2、IL4、IL6、IL10等的基因發生突變或其多態性與IDD及椎間盤源性腰腿痛之間的關系，結果發現IL6基因的多態性與IDD及椎間盤源性腰腿痛的發生率密切相關。
2.6 膠原基因
膠原是椎間盤組織主要的細胞外基質成分，而細胞外基質成分的變化是椎間盤力學特性改變的直接原因〔6〕。Ⅰ型和Ⅱ型膠原是其主要成分，占椎間盤膠原總量的90％以上；Ⅸ型膠原約占椎間盤膠原總量的1%～3％，不單獨形成纖維，在n型膠原纖維之間及Ⅱ型膠原纖維與蛋白多糖之間起著橋接的作用。
Ⅸ型膠原的膠原鏈分別由COL9A1、COL9A2和COL9A3基因編碼。研究表明，COL9A2和COL9A3這2種基因發生突變與IDD密切相關。Annunen等〔17〕發現在157名IDD的芬蘭人中有6名的COL9A2的第326位的谷氨酰胺被色氨酸取代（Trp2表示），而對照組中174名無IDD的正常人沒有這種現象。因為Trp2的攜帶率較低，他們隨后采用家族性分析的方法，發現攜帶突變基因Trp2的家族成員都表現出了IDD的跡象。Jim等〔18〕發現在中國南方人中Trp2的攜帶率接近20％，且COL9A2基因的突變與IDD的發生和嚴重程度都密切相關；相關程度還受年齡因素的影響，在40～49歲年齡組其相關性最高。Paassilta等〔19〕報道在有IDD且有腰腿痛的研究對象中有24％發生了COL9A3第103位的精氨酸被色氨酸取代（Trp3表示）的現象；與之對照，無癥狀的人群中這種現象的發生率只有9％，故而認為COL9A3基因的突變是IDD的危險因素之一。Solovieva等〔20〕研究了芬蘭人Trp3、肥胖等因素與IDD的關系，發現COL9A3基因的突變與肥胖的共同作用與多節段IDD的發生發展相關。Jim等〔18〕在對中國南方人的IDD病例研究中沒有發現COL9A3基因突變的現象，表明COL9A3基因突變在不同人種中的發生率可能不同。
COL1A1基因編碼Ⅰ型膠原分子的α1鏈，多項研究表明COL1A1基因1號內含子的Sp1結合位點的多態性（TT／TG／GG）與低骨密度的形成有關，并因而增加了骨折的風險，故被懷疑是IDD的候選基因。Pluijm等〔21〕用隊列研究的方法發現在老年人中（大于65歲）Sp1結合位點的多態性與IDD有較為密切的關系：TT表型者IDD的發病風險（Kellgren評分法）高于TG與GG表型者。Tilkeridis等〔22〕在對年輕人的研究中也發現了這種現象，他們的研究對象是24名年輕的IDD患者和12名年齡相當的對照者。
2.7 Sox9基因
研究證實Sox9基因能夠調控Ⅱ型膠原mRNA的轉錄，在軟骨的發育和成熟過程中有重要的生物學作用，與IDD關系密切〔23〕。近期Paul等〔24〕向退變的人椎間盤細胞中轉染腺病毒介導的Sox9基因，證實其可以使Ⅱ型膠原的mRNA和蛋白合成都有所增加。隨后其將Sox9基因導入行纖維環切開術后的大白兔腰椎間盤內，被轉染的髓核細胞仍保持其原有細胞表型；而對照組中的髓核細胞則逐漸由纖維細胞取代。髓核細胞數目的下降被認為會引起IDD，提示Sox9基因可能在IDD過程中發揮重要作用。Gruber等〔25〕研究發現隨年齡的增長和IDD的加重，Sox9基因在人椎間盤纖維環細胞中的表達逐漸減少，也證實了Sox9基因對IDD的影響。
3 結論及未來的展望
綜上所述，眾多的研究都證實了遺傳因素在IDD的發生發展中占有重要地位。但作者應看到，迄今為止，所選的基因都是以椎間盤生物學為基礎的，關注焦點主要集中在椎間盤中細胞外基質成分（主要是膠原和蛋白多糖分子）的變化和那些干擾這些分子功能的因素上；而且對候補基因進行聯合研究的方法并不能完整地揭示疾病所有的遺傳機制，因為這種方法有其限制性，比如依賴于生物學假設的基礎等。隨著低成本高流通量基因分型技術的應用，多基因疾病研究的全基因組掃描和連鎖分析（即對基因組上遺傳學標記進行全基因組掃描，以了解各染色體區域或未被研究的基因在疾病發生發展中的作用）逐漸成為可能。這將有助于IDD遺傳學機制的進一步揭示，從而為預防和治療IDD開辟新的道路。
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遺傳學研究進展范文第3篇
關鍵詞：光遺傳學；神經回路；動物行為學；
作者簡介：陳婷(1990-)，女，湖北人，碩士，研究方向：術后認知功能障礙的動物模型行為學研究。作者簡介：張宗澤
光遺傳學被《Naturemethods》評為2010年度生物技術［1］。光遺傳學技術是將光學和遺傳學技術相結合，利用病毒載體，將微生物視蛋白基因引入到載體動物的腦組織，采用不同波長和頻率的光進行照射，通過刺激光敏感蛋白開啟或關閉特定細胞類群或特定神經元的活動進而調控其功能，從而控制動物行為［2］。本文就光遺傳學技術的基本方法及應用，以及其在神經-精神疾病動物模型中如何調控神經回路作一綜述。
一、光遺傳學技術
近來，研究者一直致力于不同行為的神經回路研究，探討其投射連接，觀察通過調控某一類神經元活動后的相應行為學表現。而電刺激和藥理學的方法可能導致實驗結果不準確，光遺傳學技術具有目的性強、低損傷性、高時空分辨率和遺傳特異性等特點，近年來在神經科學領域的生物學機制的研究中得到了廣泛應用。光遺傳學技術可包括下述幾部分，對此作簡單介紹。
1光敏感蛋白
生物體內存在著一類可以感受不同波長光的刺激，并對該光學刺激產生一系列效應的膜蛋白，即視蛋白。
目前，Ⅰ型視蛋白包括：細菌視紫紅質(Bacteriorhodopsin，BR)，鹽視紫紅質(Halorhodopsin，HR)，通道視紫紅質(Channelrhodopsin，ChR)。ChR在萊茵衣藻(Chlammydomonasreinhardti)中發現，為藍光激活的陽離子通道蛋白，作用為陽離子內流，使細胞膜去極化。2005年，ChR2首次應用于光控制神經元活動的實驗中。Ⅱ型視蛋白OptoXR，為視紫紅質G蛋白偶聯受體的嵌合體。是一種光敏感與G蛋白偶聯的膜受體，G蛋白又稱鳥苷酸結合蛋白，與G蛋白偶聯的膜受體有很多種，如M膽堿能受體、多巴胺能受體等，可參與細胞內信號轉導，還可調控如谷氨酸等神經遞質的信號傳遞功能［3］。
2光敏感蛋白的表達
光敏感蛋白，是光遺傳學的一種關鍵工具，在腦內諸多神經元中穩定表達。隨著生物工程技術的發展，現在已經研發出許多將光敏感基因運載至細胞或神經元，并有效表達成光敏感蛋白的病毒載體。如腺相關病毒AVV、慢病毒、Cre-Loxp重組酶系統和各種轉基因小鼠等。
3光刺激和信號記錄
光刺激系統有光列二極管(LED)等。體外實驗中，腦片電生理-全細胞膜片鉗技術記錄神經元放電信號，觀察其光電流特征；在體實驗中，在體立體定向注射病毒載體，經過10-14天待其充分表達后，構建光神經界面，植入光纖并固定，行在體光刺激，細胞膜內外離子差產生，膜電位發生變化，記錄神經元的放電情況［4］。與光調控相匹配的解讀體系包括電生理記錄，功能磁共振成像或定量的動物行為學分析等。
二、光遺傳學技術在神經科學研究中的應用
通過光遺傳學技術可將光敏感通道蛋白表達在特定的細胞，用于突觸可塑性、神經系統的疾病治療、動物行為學、神經回路研究等多方面。
1突觸可塑性的研究
樹突棘是大腦神經元接受和傳遞信息的重要結構，是形成突觸的關鍵部位，在突觸可塑性中發揮重要作用。90%以上的興奮性突觸存在于樹突棘頭部中，應用光遺傳學技術可以同時檢測多個樹突棘的信號，突破了停留在單個突觸水平的研究。Takahashi等［5］通過對嚙齒類動物海馬區錐體細胞的上百個樹突棘進行研究，發現臨近的樹突棘在自發活動中會趨于同步化，使得輸入信號整合，成為動作電位輸出。
也有研究應用光照激活星型膠質細胞上表達的ChR2能促發谷氨酸遞質釋放，可激活神經元的AMPA受體［6］，而AMPA受體與突觸可塑性有關。這些研究表明通過選擇性調節特異性神經元或神經細胞數量，光遺傳學技術在突觸可塑性研究中有較大應用前景。
2神經系統疾病的治療研究
光遺傳學技術除了檢測大腦中癲癇發作的起始點外，還用于研究嚴重癲癇持續狀態的持續或中止［7］。Sukhotinsky等［8］利用光遺傳學技術揭示了海馬興奮型神經元在氯化鋰-匹羅卡品誘導大鼠急性癲癇中的作用。
Alilain等［9］利用光遺傳學技術將ChR2表達于膈肌運動細胞群，光照刺激下，頸部脊髓損傷的動物可以恢復呼吸運動。光遺傳學技術也為帕金森癥的神經機制提供了新的見解和思路。
3動物行為學和神經回路研究
動物交際行為學測試中，通過光遺傳學技術可明確下丘腦泌素/進食素在特定情境中扮演的角色［10］。Huber等［11］利用光遺傳學技術將ChR2表達在小鼠初級感覺皮層-桶狀皮層神經元中，利用藍光照射并結合獎勵進行行為學訓練的方式，藍光照射時，小鼠向左轉，給予水喝，作為正確識別的獎勵，研究小鼠行為與光照之間的關系，證實小鼠獎賞記憶行為準確率與藍光照射有較強的相關性。
神經回路是神經細胞、分子活動和腦整體活動的連接橋梁。運用光遺傳學技術，在動物中實現了對神經元和突觸的高時間分辨率、高精確度的光學調控，為動物行為學的神經回路的研究提供較好的一個方法學技術。
三、光遺傳學技術在動物行為學中的應用研究
光遺傳學技術在動物行為學應用中有良好前景，尤其適用于探索特定類型神經元活動范式與動物行為改變之間因果關系的研究。光遺傳學技術在動物交際行為、恐懼記憶行為、獎賞記憶行為、焦慮樣行為等行為學的神經回路進行深入研究，不僅可以記錄活體動物的腦整體活動，也可記錄擬研究神經回路活動的細胞、分子的活動表現，是研究動物行為學的神經回路的一個重要事件，推動了神經回路研究的進步。
然而，涉及神經回路和腦功能的研究，不能直接在人體上進行，動物模型成了重要選擇。能否在動物身上建立精神性疾病模型存在爭議。例如，精神性疾病的一些診斷特點，如悲傷，內疚，妄想和思維混亂，這些癥狀在動物模型中難以確定［12］。目前，已成功建立了能概括精神性疾病重要特征，如恐懼記憶、焦慮癥、抑郁癥等動物模型。同時，應用光遺傳學闡明嚙齒動物模型中有關精神疾病許多復雜行為的相關神經通路。
1焦慮-社交障礙癥候群動物行為學
根據臨床資料，焦慮癥和社交功能障礙之間有著顯著的聯系，這種聯系可能為理解焦慮癥和社交障礙的共同神經通路提供線索。抗焦慮藥物可減少當動物被放置在易焦慮環境中的社交受損［13］。不同的自閉癥小鼠模型均表現出明顯的社交功能障礙以及增強的焦慮樣行為［14］。這些研究均表明，焦慮癥和社交功能是緊密聯系的，并且可能存在一個共同的病理神經機制。
2焦慮樣行為的動物行為學
焦慮鼠模型的光遺傳學研究，發現特定的杏仁核突觸，可快速可逆地調制焦慮水平。Tye等［15］研究發現，利用ChR2成功表達后，進行光照射，可以通過激活基底外側杏仁核(BasolateralAmygdala，BLA)到中央杏仁核(CentralAmygdala，CeA)的突觸投射，小鼠的開臂時間增多，表明產生去焦慮樣行為；利用eNpHR3.0成功表達后，進行光照射，可以通過抑制突觸連接，小鼠在高架十字迷宮的開臂時間減少，小鼠表現為焦慮樣行為。
為了研究基底外側杏仁核-腹側海馬(vHPC)通路，研究者［16］將感光視蛋白表達于BLA谷氨酸能神經元且視覺纖維被定位在BLA軸突終止的vHPC內，光刺激BLA中止于vHPC的膽堿能神經元誘發的焦慮樣效應被vHPC的谷氨酸能神經元抑制，證實興奮BLA-vHPC神經通路可增加焦慮，抑制BLA-vHPC的軸突將減少焦慮鼠模型中焦慮相關行為。此研究確定了BLA-vHPC為一個雙向控制焦慮相關行為的神經通路。
3基底外側杏仁核-腹側海馬(BLA-vHPC)神經回路的闡明
疾病動物模型如恐懼記憶的神經回路研究，得益于鼠聽覺恐懼反射的杏仁核模型，即杏仁核恐懼條件反射。Petreanu等［17］利用光遺傳學技術將ChR2表達在大鼠丘腦核和運動皮層興奮性神經元上，通過光刺激，在活體腦進行電位記錄，實現了興奮性神經元與體感覺皮層錐體細胞間突觸的精確定位。這一方法，為研究完整神經回路中發生突觸聯系的神經元提供了較為廣闊的途徑。
遺傳學研究進展范文第4篇
[關鍵詞] 醫學教育模式；高素質；應用型；人才
[中圖分類號] G40 [文獻標識碼] C [文章編號] 1673-7210（2012）10（b）-0145-03
醫學模式指在特定的歷史時期人類觀察及處理健康與疾病問題的思維及行為方法，是人類在特定的歷史階段對醫學的總體認知[1-3]。與醫學模式相對應，醫學教育模式需要醫學人具有相應觀察及處理健康疾病問題的能力。近年來隨著醫學知識的不斷更新和新技術的不斷開展應用，人們對醫務人員的綜合素質提出了更高層次的要求，也給醫學教育模式提出了新的考驗。國外有研究表明[4-6]，現代醫學模式需要傳統的生物醫學模式向生物-心理-社會醫學模式進行逐漸轉變，從單一的生物因素開始向綜合因素轉變，體現出了改革傳統醫學教育模式的迫切性和必然性。
1 傳統醫學教育模式的弊端與局限性
1.1 教學的課程體系以學科為中心
在傳統醫學教育模式下，教學的課程體系是以學科為中心的，未能包含現代醫學科學的全部內涵，重點強調了醫學學科的系統性教育，而忽視了學科間的交流。傳統醫學教育模式授課過程為文化基礎-醫學理論知識-專業理論知識-專業課程教育，而實驗課程較少，學生的動手操作時間較短，造成學生的動手能力較弱，在為公眾診治疾病時，與患者的交流溝通的能力較差，使得病情問題不能詳細用某個學科的醫學知識進行闡述，課程較多且授課時間較短，這種灌輸式的教育使得學生無所適從而未能掌握。在21世紀科學知識發生大爆發的時代，脫離了學科間的相互滲透和融合，尤其是學科間的技術容易造成知識的遺漏。
1.2 教學的主要內容為生物醫學
傳統醫學教育模式為生物醫學模式。在科學技術不斷更新的同時，心理因素和社會因素對人們健康與疾病的影響作用越來越大，而傳統醫學教育模式是一種單一模式，僅對身體疾病進行治療的服務模式，往往忽視了患者的心理活動狀況和精神狀態，重點強調了對某種疾病的治療而忽視了對該疾病的有效預防。隨著社會功能的不斷開展，人體的健康還受到社會諸多因素的影響，不再是單一的衛生醫療機構，而是全職的社會功能的開展，傳統醫學教育模式僅能進行生物醫學的教育，而忽視了社會功能的功效。
1.3 教學模式為灌輸式
傳統醫學教育模式主要采用灌輸式的教育理念，采用病房式教學，重點強調了學生和病房的比例分配，給予了學生大量的臨床醫學知識進行積累，對于培養學生的動手能力具有一定的積極作用，但會增加學生的自我職業優越感，不利于建立良好的醫患關系，為患者進行治療過程中，重點關注了患者的主體，而忽視了以人為本的治療理念。傳統醫學教育模式下，學生重點在于治病，而忽視了預防的作用，在為患者治療時強調了結果，而忽視了治療的病因。多數學生缺乏全面的知識且倫理意識較為冷漠，對社會服務的責任感不強，伴有個別的價值觀，突出了錢的作用，而出現了過量的醫療服務。
1.4 服務模式專科化
在醫學科學技術不斷發展的同時，醫療機構的功能得到了明確細化，多數實行了專科化的服務，學生很難適應農村及城市的社區醫療服務機構，不能實現集疾病預防、疾病治療、康復訓練、優生優育、健康教育、保健宣傳為一體的服務方式。
2 改革傳統醫學教育模式的迫切性和必然性
2.1 改革傳統醫學教育模式的迫切性
傳統醫學教育模式培養出的大量高職畢業生很難為城市醫院所接納，個人意愿又不想去農村等衛生機構，造成就業狀況較難，很多學生不能及時就業。原因與農村的衛生機構條件差有一定關系，與待遇低也有一定關系，傳統醫學教育模式培養出學生動手能力不強且缺乏全面的醫學理論知識，也不能良好的適應農村的生活習慣，造成了大量人力資源的浪費。社區的衛生服務機構和農村醫療機構急需大量的高素質應用型人才，尤其是專業技術人員和管理隊伍人員，以建立一支全科醫學的衛生服務團隊，體現出了改革傳統醫學教育模式的迫切性。
2.2 改革傳統醫學教育模式的必然性
現代醫學模式需要傳統的生物醫學模式向生物-心理-社會醫學模式進行逐漸轉變，而不再是單一的生物因素進行疾病的治療，需要考慮多方面的因素。21世紀的生態醫學模式迫切需要傳統醫學教育模式進行改革，需要培養出具有相應思維方法、知識結構體系、教育方法、廣闊視野的新型應用型人才，為患者進行診治時還要關注患者的環境因素、生活習慣、人際關系、飲食狀況、精神狀況等多方面因素。傳統的生物醫學模式培養出的人才已經不能適應當今時展的需求，學生接受的知識局限性較為嚴重，學科性較強，技能與方法也缺乏時效，體現出了改革傳統醫學教育模式的必然性。
3 現代醫學教育模式的改革方向
3.1 現代醫學教育模式的觀念轉變
現代醫學教育模式下，學生要樹立正確的生態醫學觀，對于醫學教育模式的轉變要有準確的認識，從理念和行為上適應時代社會的需求，從傳統醫學教育模式的束縛中解脫出來，采用創新思維全面審視整個醫學領域的情況。當今生態醫學觀為生物-心理-社會全方面的醫學模式，重點強調了患者的身體和精神狀況，體現了患者的心理狀況及生存環境的依存關系，以醫學模式為手段和導向，實現人們的最佳生存狀況。這種觀念有助于人與自然的和諧，人與社會的和諧，社會各個角色之間的和諧。
生態醫學觀體現了環境對疾病的影響，在治療中身心并治，使得藥物治療和精神治療相結合，可以大幅提高患者的機體抵抗力，也增強了患者的信心，使人的內在因素與外在環境均能保持平衡狀態，機體內的各個器官系統是相互作用的，人與社會也是相互聯系的，不能孤立看待患者和疾病，心理與生理在人體內也是相互作用和影響的，疾病的發生、發展與機體的整體功能相關，提高機體免疫力的同時，一定要控制外在的環境污染，保持生態環境，為患者提供一個文明、健康、科學的生活環境。
3.2 現代醫學教育模式的師資隊伍建設
創新人才的培養關鍵在于教育，教育的主體是教師。高素質的人才是在良好的教師教育的引導下產生的，沒有創新型教師的輔導不會培養出創新型人才。高職類學習比本科等級較低，教師水平稍差，知識面需拓寬，動手能力更應加強，培養教師的創新能力，要創造民主、和諧、寬松的學習氛圍，激發教師的探索求知的欲望，提高其科研能力和教學素質。
3.3 現代醫學教育模式的課程體系改革
課程體系改革要從根本上轉變觀念，不再是簡單課程的刪減，而是根據具體的教學目標和特點，對課程進行整體整合，以社區為導向，增加各種醫學教學的內容，更新全科醫學教學理念、服務模式、基本原則、臨床思維、治療方法、醫患關系、人際溝通能力等，使教學與實踐緊密結合，注重培養學生的能力。
3.4 現代醫學教育模式的教學方法改進
教學方法是實現現代醫學教育模式改革的關鍵環節，教學方法有多種形式，包括案例教學、暗示教學、發現教學、程序教學、問題教學等[7-9]，從具體的實際情況出發，針對不同的教學內容和目標，選擇不同的學生團體，以最佳的教學方法進行運用，在信息化和多媒體高速發展的時代，各種教學工具不斷改進，與時俱進不斷更新教學方法，以提高教學質量。建立獎評機制，給予教學方法新的活力，將學習思維、動手能力相結合進行整體評價。
3.5 現代醫學教育模式的實習基地拓展
醫學不同于其他專業，需要培養學生大量的實踐經驗，課題以外的教學內容需要到實習基地學習，直接關系到醫學教學的教育質量，不要盲目只追經濟效益和擴大招生，而應重視教學的實踐經驗累積。將學生投身到實習基地，要強化實習醫院的教學能力，落實帶隊教師的責任和義務，培養學生的常規動手能力，提高其基本技能。學生綜合能力的培養在學校是難以實現的，只有走向實習基地與相關的實踐內容相結合，才能強化教學環節。
綜上所述，對傳統醫學教育模式進行觀念轉變、師資隊伍建設、課程體系改革、教學方法改進、實習基地拓展等五個方面的改革，可以改變目前醫學教育模式現狀，培養具有自主學習能力、團隊協作能力、臨床實踐能力、創新精神及創新能力的高素質"應用型"人才。
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遺傳學研究進展范文第5篇
1 DNA甲基化和組蛋白乙酰化
1.1 DNA甲基化 DNA甲基化是指在DNA復制以后，在DNA甲基化酶的作用下，將S-腺苷甲硫氨酸分子上的甲基轉移到DNA分子中胞嘧啶殘基的第5位碳原子上，隨著甲基向DNA分子的引入，改變了DNA分子的構象，直接或通過序列特異性甲基化蛋白、甲基化結合蛋白間接影響轉錄因子與基因調控區的結合。目前發現的DNA甲基化酶有兩種：一種是維持甲基轉移酶；另一種是重新甲基轉移酶。
1.2 組蛋白乙酰化 染色質的基本單位為核小體，核小體是由組蛋白八聚體和DNA纏繞而成。組蛋白乙酰化是表觀遺傳學修飾的另一主要方式，它屬于一種可逆的動態過程。
1.3 DNA甲基化與組蛋白乙酰化的關系 由于組蛋白去乙酰化和DNA甲基化一樣，可以導致基因沉默，學者們認為兩者之間存在串擾現象。
2 表觀遺傳學修飾與惡性腫瘤耐藥
2.1 基因下調導致耐藥 在惡性腫瘤中有一些抑癌基因和凋亡信號通路的基因通過表觀遺傳學修飾的機制下調，并與化療耐藥有關。其中研究比較確切的一個基因是hMLH1，它編碼DNA錯配修復酶。此外，由于表觀遺傳學修飾造成下調的基因，均可導致惡性腫瘤耐藥。
2.2 基因上調導致耐藥 在惡性腫瘤中，表觀遺傳學修飾的改變也可導致一些基因的上調，包括與細胞增殖和存活相關的基因。上調基因FANCF編碼一種相對分子質量為42000的蛋白質，與腫瘤的易感性相關。2003年，Taniguchi等證實在卵巢惡性腫瘤獲得耐藥的過程中，FANCF基因發生DNA去甲基化和重新表達。另一個上調基因Synuclein-γ與腫瘤轉移密切相關。同樣，由表觀遺傳學修飾導致的MDR-1基因的上調也參與卵巢惡性腫瘤耐藥的形成。
3 表觀遺傳學修飾機制在腫瘤治療中的應用
3.1 DNA甲基化抑制劑 目前了解最深入的甲基化抑制劑是5-氮雜脫氧胞苷（5-aza-dc）。較5-氮雜胞苷（5-aza-C）相比，5-aza-dc首先插入DNA，細胞毒性比較低，并且能夠逆轉組蛋白八聚體中H3的第9位賴氨酸的甲基化。有關5-aza-dc治療卵巢惡性腫瘤的體外實驗研究結果表明，它能夠恢復一些沉默基因的表達，并且可以恢復對順柏的敏感性，其中最引人注目的是hMLH1基因。有關地西他濱（DAC）治療的臨床試驗，研究結果顯示，結果顯示：DAC是一種有效的治療耐藥性復發性惡性腫瘤的藥物。 轉貼于
3.2 HDAC抑制劑 由于組蛋白去乙酰化是基因沉默的另一機制，使用HDAC抑制劑（HDACI）是使表觀遺傳學修飾的基因重新表達的又一策略。根據化學結構，可將HDACI分為短鏈脂肪酸類、氯肟酸類、環形肽類、苯酸胺類等4類。丁酸苯酯（PB）和丙戊酸（VPA）屬短鏈脂肪酸類。PB是臨床前研究最深入的一種HDACI，在包括卵巢惡性腫瘤在內的實體腫瘤（21例）Ⅰ期臨床試驗中有3例患者分別有4~7個月的腫瘤無進展期，其不良反應是短期記憶缺失、意識障礙、眩暈、嘔吐。因此，其臨床有效性仍有待于進一步在Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗中確定。在VPA的臨床試驗中，Kuendgen等在對不同類型血液系統腫瘤中使用VPA進行了Ⅱ期臨床試驗，結果顯示，不同的患者有效率差異甚遠。辛二酰苯胺異羥肟酸（SAHA）是氯肟酸類中研究較深入的一種HDACI。其研究表明，體內使用安全劑量SAHA時，可有效抑制生物靶點，發揮抗腫瘤活性。大量體外研究結果顯示，聯合使用DNA甲基化抑制劑和HDACI會起到更明顯的協同作用。
3.3 逆轉耐藥的治療 Balch等使用甲基化抑制劑—5-aza-dc或zebularine處理卵巢惡性腫瘤順柏耐藥細胞后給予順柏治療，發現此細胞對順柏的敏感性分別增加5、16倍。在臨床試驗中，Oki等將DAC和伊馬替尼（imatinib）聯合使用治療白血病耐藥患者，結果說明，應用表觀遺傳學機制治療惡性腫瘤確實可以對化療藥物起到增敏作用，并且在一定范圍內其療效與體內表觀遺傳學的改變呈正比。Kuendgen和Pilatrino等對HDACI和化療藥物的給藥順序進行研究，結果顯示，在使用VPA達到一定血清濃度時加用全反式維甲酸可增加復發性髓性白血病和骨髓增生異常綜合征患者的臨床緩解率，這可能與VPA引起的表觀遺傳學改變增加患者對藥物的敏感性有關。
4 展望
總的來說，應用表觀遺傳學修飾機制治療腫瘤具有良好的應用前景，與傳統化療藥物聯合來逆轉耐藥，將給攻克惡性腫瘤等疾病帶來新的希望。
參 考 文 獻
