經(jīng)典遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)

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經(jīng)典遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)范文第1篇

2012年，他的研究被《科技日?qǐng)?bào)》列為一周（8月27日―9月2日）國(guó)際要聞報(bào)道（2012-09-03二版）；2012年，他的研究發(fā)表在影響因子高達(dá)25.9的《細(xì)胞―干細(xì)胞》上；2012年，美國(guó)Yale大學(xué)干細(xì)胞中心的NataliaB.Ivanova教授在CelStemCel上為他的研究撰寫(xiě)的評(píng)論指出：“本研究極大地?cái)U(kuò)展了目前我們對(duì)于干細(xì)胞自我更新和分化的分子機(jī)制的知識(shí)，為深入理解染色質(zhì)修飾機(jī)制及其在胚胎干細(xì)胞自我更新和分化中的調(diào)控機(jī)理提供了重要的線索，并為今后進(jìn)行新的、令人激動(dòng)的進(jìn)一步研究鋪平了道路?！?/p>

2012年，他是閃耀表觀遺傳學(xué)的新星，他是李相芝。

一項(xiàng)成果引來(lái)關(guān)注

表觀遺傳學(xué)（Epigenetics）指的是在不改變基因的核苷酸序列的基礎(chǔ)上，可以通過(guò)基因修飾，蛋白質(zhì)修飾及蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)、DNA和其他分子的相互作用而影響遺傳基因的調(diào)節(jié)，并且通過(guò)細(xì)胞分裂和增殖周期而遺傳的新興學(xué)科。表觀遺傳修飾通過(guò)DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑、以及非編碼RNA等調(diào)控方式來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)基因表達(dá)的控制，在正常的細(xì)胞增殖、分化、干細(xì)胞維持自我更新、定向分化、胚胎發(fā)育、腫瘤發(fā)生、發(fā)展、機(jī)體正常代謝調(diào)節(jié)等過(guò)程中，起著非常關(guān)鍵的作用。因此，深入研究表觀遺傳學(xué)，對(duì)于維持正常機(jī)體發(fā)育、腫瘤發(fā)生發(fā)展、治療和預(yù)防都具有重要的指導(dǎo)和實(shí)踐意義。

2012年，李相芝教授的一項(xiàng)研究成果受到人們的廣泛關(guān)注，使這位在表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域默默耕耘十幾年的科學(xué)家從幕后實(shí)驗(yàn)室走了出來(lái)，成為世人矚目的焦點(diǎn)，盛贊之下，他卻依然默默無(wú)聞的進(jìn)行著自己喜愛(ài)的科學(xué)研究，波瀾不驚。

這一年，李相芝教授與美國(guó)密歇根大學(xué)竇亞麗教授合作，系統(tǒng)研究了組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶MOF對(duì)于胚胎干細(xì)胞核心轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的分子機(jī)制。研究表明MYST家族組蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移酶MOF是胚胎干細(xì)胞核心轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵調(diào)控因子。盡管以往的研究表明組蛋白乙?；诰S持胚胎干細(xì)胞多能性中起著重要作用，但其調(diào)控機(jī)制仍然知之甚少。研究表明MOF作為干細(xì)胞多能性的關(guān)鍵調(diào)控因子Nanog的共激活因子介導(dǎo)基因的轉(zhuǎn)錄激活功能，維持干細(xì)胞多能性相關(guān)基因以及主要的分化、發(fā)育調(diào)控基因的表達(dá)。MOF不僅具有維持胚胎干細(xì)胞的自我更新的能力，也就是自我復(fù)制更多胚胎干細(xì)胞的能力；同時(shí)還確保胚胎干細(xì)胞的多能性，即胚胎干細(xì)胞正確的分化為體內(nèi)各種組織細(xì)胞的能力。

李相芝教授表示，本研究利用Mof，Pcls轉(zhuǎn)基因小鼠，基因敲除小鼠闡明組蛋白修飾對(duì)基因表達(dá)調(diào)控的影響；明確組蛋白修飾調(diào)控在白血病，乳腺癌等腫瘤的發(fā)生發(fā)展及侵襲轉(zhuǎn)移中的作用；并發(fā)現(xiàn)新的組蛋白修飾因子，探明組蛋白修飾與DNA甲基化之間相互作用的分子機(jī)制，鑒定一些具有潛在臨床應(yīng)用價(jià)值的腫瘤診斷及治療的新的分子靶標(biāo)；發(fā)現(xiàn)針對(duì)乳腺癌、白血病等腫瘤的有效治療靶點(diǎn)。為乳腺癌和白血病等腫瘤的預(yù)防、診斷、治療提供分子標(biāo)志及藥物靶標(biāo)。

一種堅(jiān)持令人佩服

然而，眾所周知，科研工作是一項(xiàng)長(zhǎng)期且艱苦的腦力勞動(dòng)，沒(méi)有人能夠隨隨便便成功，每一個(gè)成功者的背后，都有著數(shù)不清的汗水和淚水。

在這項(xiàng)成果發(fā)表之前，李相芝教授從在日本千葉大學(xué)醫(yī)學(xué)院/理化學(xué)研究所免疫與過(guò)敏研究中心（RIKEN?RCAI）跟隨著名的表觀遺傳學(xué)、發(fā)育生物學(xué)家古關(guān)明彥攻讀博士學(xué)位開(kāi)始，取得博士學(xué)位之后在美國(guó)密歇根大學(xué)病理系跟隨著名的表觀遺傳學(xué)家YaliDou教授做博士后研究，到現(xiàn)在十多年間，他一直從事著干細(xì)胞、個(gè)體發(fā)育、腫瘤發(fā)生發(fā)展的表觀遺傳學(xué)調(diào)控研究，在表觀遺傳學(xué)調(diào)控研究方面撒下了辛勤的汗水，積累著豐富經(jīng)驗(yàn)的同時(shí)也取得了豐碩成果。

近5年來(lái)，李相芝教授已在國(guó)際權(quán)威期刊（CellStemCel，MolecularCel，Mol.CellBiol.，Development，RNA，Epigenetics，Blood等）上發(fā)表十余篇高學(xué)術(shù)水平SCI論文，被引用200余次，尤其分別發(fā)表在國(guó)際頂級(jí)期刊CellStemCel及MolecularCel上的論文受到了國(guó)內(nèi)外的廣泛關(guān)注和專(zhuān)家高度評(píng)價(jià)。

2011年8月，山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院從美國(guó)密歇根大學(xué)引進(jìn)李相芝博士為齊魯青年學(xué)者特聘教授。在談到自己在山東大學(xué)工作的情況時(shí)，李相芝教授說(shuō)在山大的一年多時(shí)間里，無(wú)論是學(xué)校領(lǐng)導(dǎo)還是醫(yī)學(xué)院、細(xì)胞生物學(xué)研究所的領(lǐng)導(dǎo)都給了他很大的幫助和自由的學(xué)術(shù)空間。他們“不會(huì)過(guò)多地限制我該做什么，不會(huì)特別看重我是否能在短期內(nèi)出成果，剛開(kāi)始我主要是將大量精力放在建設(shè)實(shí)驗(yàn)室，培養(yǎng)研究生基本技能，和本科、研究生及留學(xué)生教學(xué)等方面；同時(shí)抽時(shí)間憑興趣做一些實(shí)驗(yàn)，雖然取得的成果有限，但過(guò)得很充實(shí)、很有意義?！?/p>

正是這種寬松的環(huán)境令李相芝教授的科研工作有了突破性進(jìn)展，也正是這種學(xué)術(shù)氛圍，讓李相芝教授能發(fā)現(xiàn)令干細(xì)胞保持“干性”的關(guān)鍵蛋白，也正是這一關(guān)鍵蛋白對(duì)干細(xì)胞治療疾病的潛力的發(fā)揮至關(guān)重要。

經(jīng)典遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)范文第2篇

表觀遺傳學(xué)（epigenetics)是與遺傳學(xué)（genetic)相對(duì)應(yīng)的概念，是對(duì)經(jīng)典遺傳學(xué)的有益補(bǔ)充；其認(rèn)為在不改變基因序列的條件下，生物體從基因到基因表型之間存在一種調(diào)控，這種機(jī)制即“表觀遺傳學(xué)”的含義。盡管已被提出70余年,但直到近10余年，隨著科學(xué)家們對(duì)這種“獲得性遺傳”的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，才成為生命科學(xué)界最熱門(mén)的研究之一。因此,研究者們轉(zhuǎn)換思維，從表觀遺傳學(xué)角度對(duì)AD發(fā)病及治療進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)了一系列表觀修飾的關(guān)鍵酶類(lèi)，以及對(duì)這些酶類(lèi)發(fā)揮影響的藥物，從而為AD藥物研發(fā)提供了新的思路和研究方向。本文擬就AD的表觀遺傳學(xué)治療研究綜述如下。

1阿爾茨海默?。ˋD)概況

阿爾茨海默?。ˋD)是一種以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。它是最常見(jiàn)的癡呆類(lèi)型，西方國(guó)家[中50%?70%的癡呆屬于AD。其病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涵蓋了遺傳和環(huán)境的危險(xiǎn)因素，涉及成千上萬(wàn)個(gè)基因表達(dá)的改變，以及多種信號(hào)途徑的上調(diào)，如P淀粉樣肽W-amyloidpeptide,Ap)的沉積、Tau蛋白過(guò)度磷酸化、炎癥、氧化應(yīng)激、能量代謝、血管因素及細(xì)胞凋亡周期異常等。ad的典型病理改變包括突觸喪失、某些神經(jīng)遞質(zhì)水平下降、神經(jīng)元內(nèi)異常物質(zhì)沉積以及選擇性腦神經(jīng)細(xì)胞死亡，使大腦受累區(qū)域廣泛萎縮，導(dǎo)致記憶力喪失伴行為改變和人格異常，嚴(yán)重者可影響工作及社會(huì)生活。受累區(qū)域常會(huì)出現(xiàn)A沉積、老年斑（senileplaques,SP)、神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillarytangles,NFT)及Tau蛋白過(guò)度磷酸化等。疾病逐漸進(jìn)展惡化，甚至累及生命。遺憾的是目前尚缺乏延緩或阻礙疾病進(jìn)展的治療手段。

在AD中，涉及神經(jīng)元退行性改變的基因達(dá)200余個(gè),越來(lái)越多的研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)在沒(méi)有基因序列改變的情況下，某些機(jī)制也可以決定致病基因何時(shí)或怎樣表達(dá)，最終導(dǎo)致AD發(fā)病。因此，AD基因組并不能完全解釋發(fā)病機(jī)制[14]。已知編碼APP、PSEN1和PSEN2的基因僅可導(dǎo)致家族性早發(fā)型AD(early-onsetAD,EOAD);而大多數(shù)（約95%)AD均為晚發(fā)型AD(late-onsetAD,LOAD)或散發(fā)型。因此可以推斷，表觀遺傳現(xiàn)象或環(huán)境因素參與了LOAD的致病。這就部分解釋了為什么同一家族中有的家庭成員發(fā)病而另一些不發(fā)??；而且，在年輕的同卵雙胞胎中基因組無(wú)實(shí)質(zhì)上的差異，而在同一老年雙胞胎中其基因表觀遺傳學(xué)上存在顯著差異。

大量研究數(shù)據(jù)證實(shí)，基因-環(huán)境相互作用在AD的病理生理過(guò)程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、毒素、環(huán)境暴露及人的生活行為,都可以在不改變基因組序列的條件下使基因激活或沉默。目前已知的可調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)的表觀遺傳學(xué)機(jī)制主要分兩大類(lèi)：①基因選擇性轉(zhuǎn)錄的調(diào)控：包括基因組DNA甲基化，多種組蛋白甲基化及乙酰化等修飾；②基因轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控：包括微小RNA(microRNA,miRNA)和小干擾RNA(smallinterferingRNA,siRNA)等非編碼RNA的調(diào)節(jié)，以及沉默的核糖體RNA(ribosomalRNA,rRNA)基因。除此之外，染色體重塑、基因印記、X染色體失活也屬于表觀遺傳學(xué)范疇。

2表觀遺傳學(xué)

表觀遺傳學(xué)的涵義即在DNA序列不發(fā)生改變的情況下，基因的表達(dá)與功能發(fā)生改變，并產(chǎn)生可遺傳的表型。基本機(jī)制即：通過(guò)多種基因修飾，影響基因轉(zhuǎn)錄和（或）表達(dá)，從而參與調(diào)控機(jī)體的生長(zhǎng)、發(fā)育、衰老及病理過(guò)程。至此，表觀遺傳學(xué)的發(fā)現(xiàn)極大豐富了傳統(tǒng)遺傳學(xué)的內(nèi)容，使人們認(rèn)識(shí)到遺傳信息可以有兩種形式：即DNA序列編碼的“遺傳密碼”和表觀遺傳學(xué)信息。它和DNA序列改變不同的是,許多表觀遺傳的基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)是可逆的，這就為許多疾病的治療開(kāi)創(chuàng)了樂(lè)觀的前景。

2.1組蛋白修飾

組蛋白在DNA組裝中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，利用核心組蛋白的共價(jià)修飾傳遞表觀遺傳學(xué)信息。這些修飾主要包括組蛋白甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化、ADP-核糖基化及特定氨基酸殘基N-末端的SUMO化;其中組蛋白氨基末端上的賴(lài)氨酸、精氨酸殘基是修飾的主要靶點(diǎn),這些組蛋白翻譯后修飾(post-translationalmodifications,PTMs)對(duì)基因特異性表達(dá)的調(diào)控，是其表觀遺傳學(xué)的重要標(biāo)志。正常機(jī)體內(nèi)，組蛋白修飾保持著可逆的動(dòng)態(tài)平衡。一般而言,組蛋白乙?；窃诮M蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（histoneacetyl-transferase,HATs)的催化下，從乙酰輔酶A上轉(zhuǎn)移乙?；浇M蛋白N-末端的賴(lài)氨酸殘基上；由于乙?；泻土私M蛋白的正電荷，使組蛋白末端和相關(guān)DNA帶負(fù)電荷磷酸基團(tuán)之間的作用減弱，降低了組蛋白和DNA之間的親和力，這種染色質(zhì)構(gòu)象的放寬有助于轉(zhuǎn)錄因子向靶基因片段聚集并利于轉(zhuǎn)錄的進(jìn)行。而去乙酰化則是組蛋白去乙?；福╤istonedeacetylases,HDACs)將乙?；鶑囊阴；M蛋白轉(zhuǎn)移到乙酰輔酶A上，形成了致密的染色質(zhì)狀態(tài)，從而使基因轉(zhuǎn)錄下降或沉默。

2.2DNA甲基化

DNA甲基化較組蛋白修飾更進(jìn)一步，是表觀遺傳學(xué)的又一重要機(jī)制。DNA甲基化主要是在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNAmethyltransferase,DNMTs,包括DNMT1、2、3a/b和4)催化下，將同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)-甲硫氨酸循環(huán)中S-腺苷甲硫氨酸（SAM)中的甲基，由四氫葉酸轉(zhuǎn)移到胞嘧啶的第5位上形成5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine,5-mC)。其中，相鄰的胞嘧啶-鳥(niǎo)嘌呤二核苷酸（CpGs)是最主要的甲基化位點(diǎn)。在人類(lèi)基因組中，CpG以?xún)煞N形式存在：一種分散存在于DNA中，其CpG70%?90%的位點(diǎn)是甲基化的；另一種CpG呈密集分布于一定區(qū)域，稱(chēng)之為“CpG島”（CpGislands),通常位于或接近基因啟動(dòng)子區(qū)（promoterregions),在正常人體基因組中處于非甲基化狀態(tài)。CpG島中的胞嘧啶甲基化可以阻礙轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合，從而可致基因沉默。一般而言，高度甲基化的基因可致表達(dá)抑制,而低甲基化的基因可增強(qiáng)基因表達(dá)或過(guò)表達(dá)。

2.3非編碼RNA

表觀遺傳學(xué)調(diào)控機(jī)制涉及RNA的主要包括:miRNA、siRNA以及維持細(xì)胞周期的沉默rRNA基因的一部分。

miRNA是較短的雙鏈RNA分子，約有22個(gè)核苷酸，來(lái)源于機(jī)體自身基因即細(xì)胞核及細(xì)胞質(zhì)中較大的RNA前體，有自己的啟動(dòng)子和調(diào)控元件。人類(lèi)基因組中有約700?800個(gè)miRNA。這些小分子RNA在轉(zhuǎn)錄后通過(guò)綁定靶mRNA,從而抑制轉(zhuǎn)錄或誘導(dǎo)mRNA分裂降解。大多數(shù)miRNA具有高度保守性和組織特異性，可以調(diào)控機(jī)體中30%?50%的蛋白質(zhì)編碼基因。siRNA長(zhǎng)短與miRNA相似，作用方式也有很多相同之處，區(qū)別在于siRNA可以體外合成,多由外源性導(dǎo)入或感染誘導(dǎo)產(chǎn)生。

重復(fù)rRNA基因的復(fù)制為真核生物核糖體提供了初始活性位點(diǎn)，在基因表達(dá)中是蛋白質(zhì)合成的熱點(diǎn)區(qū)。不同細(xì)胞類(lèi)型可表現(xiàn)不同的活性rRNA比率,提示隨著細(xì)胞發(fā)育分化，rRNA基因拷貝數(shù)比例會(huì)發(fā)生改變。沉默rRNA的表觀遺傳學(xué)方式在這個(gè)過(guò)程中發(fā)揮了重要作用,使活性和非活性rRNAs保持了動(dòng)態(tài)平衡。

2.4染色質(zhì)重塑、基因印記和X染色體失活

染色質(zhì)重塑（chromatinremodeling)指基因復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和重組等過(guò)程中，核小置和結(jié)構(gòu)及其中的組蛋白發(fā)生變化，引起染色質(zhì)改變的過(guò)程；主要機(jī)制即致密的染色質(zhì)發(fā)生解壓縮，暴露基因轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)子區(qū)中的特定結(jié)合位點(diǎn)，使轉(zhuǎn)錄因子（transcriptionfactor,TF)更易與之結(jié)合?；蛴∮?geneticimprinting)指來(lái)自親本的等位基因在發(fā)育過(guò)程中產(chǎn)生特異性的加工修飾，導(dǎo)致子代體細(xì)胞中兩個(gè)親本來(lái)源的等位基因有不同的表達(dá)方式，即一個(gè)等位基因有表達(dá)活性，另一等位基因沉默。X染色體失活指雌性哺乳動(dòng)物細(xì)胞中兩條X染色體的其中之一失去活性的現(xiàn)象,即X染色體被包裝成異染色質(zhì)，進(jìn)而因功能受抑制而沉默化，使雌性不會(huì)因?yàn)閾碛袃蓚€(gè)X染色體而產(chǎn)生兩倍的基因產(chǎn)物。

3AD的表觀遺傳學(xué)3.1組蛋白修飾

研究顯示，在AD中存在組蛋白的PTMs。組蛋白3(histone3,H3)磷酸化作為激活有絲分裂的關(guān)鍵步驟，可使AD海馬神經(jīng)元呈過(guò)磷酸化狀態(tài)。對(duì)APP/PS1突變小鼠和野生型小鼠進(jìn)行條件恐懼訓(xùn)練,結(jié)果顯示前者乙?；疕4較野生小鼠組降低50%;之后對(duì)突變組進(jìn)行HDAC抑制劑（histonedeacetylasesinhibitors,HDACIs)曲古抑菌素A的治療，顯示前者乙酰化H4水平出現(xiàn)了上升。在一項(xiàng)皮層神經(jīng)元培養(yǎng)模型研究中，APP過(guò)度表達(dá)則可導(dǎo)致H3和H4乙酰化降低，以及c-AMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-responseelementbindingprotein,CREB)水平下降;而CREB則是腦神經(jīng)元中激活記憶相關(guān)基因，形成長(zhǎng)期記憶的關(guān)鍵蛋白?？傊?，盡管在AD患者、AD動(dòng)物模型及AD培養(yǎng)模型中，都出現(xiàn)了組蛋白修飾,但這個(gè)過(guò)程是極其復(fù)雜的,特異性位點(diǎn)會(huì)因功能狀態(tài)不同而出現(xiàn)組蛋白乙酰化增加或減少。

3.2DNA甲基化

3.2.1相關(guān)基因的甲基化研究顯示，盡管很難判

斷AD中甲基化程度是升高還是下降，但12個(gè)甲基化的AD特異性基因表現(xiàn)出了顯著的“表觀偏移”；同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)，在DNMT1啟動(dòng)子內(nèi)一些CpG位點(diǎn)也表現(xiàn)出年齡相關(guān)的表觀偏移。研究還發(fā)現(xiàn)，葉酸、甲硫氨酸及Hcy代謝與DNA甲基化機(jī)制顯著關(guān)聯(lián)。例如，人類(lèi)及動(dòng)物模型葉酸缺乏將導(dǎo)致基因組整體低甲基化，而補(bǔ)充葉酸則可部分逆轉(zhuǎn)甲基化程度。Smith等研究發(fā)現(xiàn)，衰老及AD人群中都出現(xiàn)了葉酸缺乏和甲硫氨酸-Hcy周期的改變。另一研究發(fā)現(xiàn)AD患者腦脊液（cerebro-spinalfluid,CSF)中葉酸顯著下降，同樣下降的還有CSF及腦組織中SAM。同時(shí)還觀察到AD患者腦組織中S-腺苷同型半胱氨酸(SAH)及血漿中Hcy的升高，后者可抑制DNA甲基化。

目前已知的AD相關(guān)基因主要包括：p淀粉樣蛋白前體（APP)基因、早老素1(PS1)和早老素2(PS2)基因、載脂蛋白E(ApoE)基因、p-分泌酶（BACE)基因、sortilin相關(guān)受體基因(sortilin-relatedreceptor1gene,SORL1)以及白介素1a(IL-1a)和白介素6(IL-6)基因等。其中，APP基因、BACE基因或PS1基因均存在可調(diào)控的CpG甲基化位點(diǎn)。有研究顯示,一例AD尸檢的大腦皮層中APP基因發(fā)生了完全去甲基化，而正常樣本或匹克氏?。≒ick’sdisease)患者樣本則沒(méi)有這種變化。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，葉酸缺乏所致的BACE和PS1基因表達(dá)增強(qiáng)，可通過(guò)補(bǔ)充SAM而恢復(fù)正常。同樣，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，給予APP過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠缺乏葉酸、B12及B6的飲食，可以使SAH升高并上調(diào)PS1和BACE的表達(dá)，以及促進(jìn)A的沉積和出現(xiàn)認(rèn)知障礙。在LOAD尸檢標(biāo)本中，研究者發(fā)現(xiàn)了著名的“年齡依賴(lài)的表觀遺傳學(xué)漂移”(age-dependentepigeneticdrift);對(duì)CpG島異常的表觀遺傳學(xué)控制,可能促成了LOAD的病理變化,因此，“表觀遺傳學(xué)漂移”可能是LOAD個(gè)體易感的重要機(jī)制。

3.2.2Tau蛋白相關(guān)的甲基化Tau蛋白是一種微管結(jié)合蛋白（microtubulebindingprotein,MAP),它能與神經(jīng)軸突內(nèi)的微管結(jié)合，具有誘導(dǎo)與促進(jìn)微管形成，防止微管解聚、維持微管功能穩(wěn)定的功能。對(duì)記憶和正常大腦功能起重要作用。然而，在AD中,Tau蛋白不僅不再發(fā)揮正常功能，還會(huì)因異常磷酸化或糖基化等改變了Tau蛋白的構(gòu)象，使神經(jīng)元微管結(jié)構(gòu)廣泛破壞，形成以Tau蛋白為核心的NFT,最終導(dǎo)致神經(jīng)元功能受損或神經(jīng)元丟失。

人體在正常條件下，Tau蛋白啟動(dòng)子的AP2結(jié)合位點(diǎn)是非甲基化的，但SP1和GCF結(jié)合位點(diǎn)則被甲基化。而隨著年齡的增加，SP1作為一種轉(zhuǎn)錄激活位點(diǎn)甲基化程度升高,GCF作為啟動(dòng)子抑制位點(diǎn)則逐漸去甲基化，因此總體而言Tau蛋白的基因表達(dá)是下調(diào)的。尤其在額葉及海馬區(qū)域，正常Tau蛋白也出現(xiàn)了年齡相關(guān)的下降。蛋白磷酸酶2A(PP2A)是一種針對(duì)磷酸化Tau蛋白的去磷酸化酶，PP2A催化亞基的甲基化可以激活該酶。研究顯示，在APP及PS1基因突變的轉(zhuǎn)基因小鼠中，PP2A的甲基化程度顯著下降，結(jié)果顯示Tau蛋白磷酸化增高。對(duì)培養(yǎng)的神經(jīng)元添加葉酸拮抗劑甲氨蝶呤，也可導(dǎo)致PP2A去甲基化，從而增加Tau蛋白的磷酸化程度。另外，還有研究顯示，Hcy可以使PP2A的甲基化程度及活性下降,而添加葉酸和B12則可以逆轉(zhuǎn)這個(gè)過(guò)程?？傊?，Tau蛋白的磷酸化和脫磷酸化間平衡是維持微管穩(wěn)定性的關(guān)鍵因素；而其中磷酸化相關(guān)酶類(lèi)的甲基化程度,成為影響Tau蛋白磷酸化的重要因素。

3.2.3異常的細(xì)胞周期和神經(jīng)元凋亡研究證實(shí),細(xì)胞周期異常和神經(jīng)元凋亡是AD神經(jīng)退行性變的常見(jiàn)機(jī)制。AD神經(jīng)元中細(xì)胞周期及凋亡途徑關(guān)鍵因子受DNA甲基化影響并發(fā)生上調(diào)。包括細(xì)胞周期素B2基因、caspase-1基因、caspase-3基因等。這些相關(guān)基因的低甲基化使細(xì)胞進(jìn)入異常細(xì)胞周期。同樣,高Hcy可使培養(yǎng)神經(jīng)元凋亡，也間接證實(shí)了低甲基化導(dǎo)致異常細(xì)胞周期；而使用SAM還可起到拮抗細(xì)胞凋亡的效果。

3.3A與miRNA

研究發(fā)現(xiàn)，miRNA可以調(diào)節(jié)APP的表達(dá)、APP處理、A聚積以及BACE1的表達(dá)，從而導(dǎo)致A毒性改變或影響神經(jīng)再生。因而,miRNA失調(diào)可使APP表達(dá)及處理過(guò)程發(fā)生改變，最終引起神經(jīng)元存活率和神經(jīng)再生程度的改變。針對(duì)全球AD人群和正常老年人群的對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，特異性miRNA水平存在顯著差異。研究顯示，在AD中APP相關(guān)miRNA顯著下降，而APPmRNA水平則保持平穩(wěn)，提示miRNA影響APP表達(dá)是通過(guò)抑制轉(zhuǎn)錄而不是促進(jìn)APPmRNA的裂解；同時(shí)，在AD皮層中miRNA-106b出現(xiàn)顯著下降。具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

3.4AD與一碳代謝

葉酸代謝又稱(chēng)為一碳代謝，需要SAM提供甲基。諸多研究表明,AD患者常存在血漿及CSF中Hcy升高（兩者濃度升高常呈正相關(guān))，血漿葉酸和B12水平下降，以及腦組織中SAM減少。早期暴露于缺乏葉酸及B族維生素飲食的動(dòng)物，其AD相關(guān)基因在腦組織中發(fā)生了表觀遺傳學(xué)修飾。SAM作為甲基化過(guò)程最重要的甲基來(lái)源，其產(chǎn)生及循環(huán)依賴(lài)于甲硫氨酸循環(huán)的正常進(jìn)行[11]。研究顯示,AD患者CSF中SAM出現(xiàn)顯著下降，口服SAM(1200mg,qd)4?8個(gè)月,可以使CSF中SAM濃度升高。同時(shí)，維生素B12缺乏可使SAM產(chǎn)生減少，從而影響甲基化。前瞻性隊(duì)列研究表明，高Hcy與AD高風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，而較高的葉酸攝入量可以降低老年人的AD風(fēng)險(xiǎn)。葉酸缺乏導(dǎo)致的SAM缺乏以及Hcy升高，使甲基化水平下降；并且，Hcy影響SAM和SAH水平，后兩者可調(diào)節(jié)DNA甲基化活性以及蛋白翻譯后修飾。另外，研究還發(fā)現(xiàn)Hcy可通過(guò)抑制甲基化，降低PP2A甲基化程度，從而導(dǎo)致Tau蛋白過(guò)磷酸化、NFT及SP形成。因此，最關(guān)鍵機(jī)制即：葉酸/同型半胱氨酸代謝異常導(dǎo)致AD相關(guān)基因啟動(dòng)子的表觀遺傳修飾（CpG區(qū)域甲基化狀態(tài)的改變)，使基因沉默（高甲基化）或過(guò)度表達(dá)（低甲基化)，最終發(fā)生AD。

4表觀遺傳學(xué)在AD診療中的應(yīng)用研究

近年來(lái)，隨著表觀遺傳學(xué)在AD研究中的不斷進(jìn)步，研究者已逐漸將其應(yīng)用于AD的診斷及治療中，盡管多數(shù)還處于臨床前試驗(yàn)階段，但表觀遺傳學(xué)應(yīng)用于AD臨床的前景是樂(lè)觀并值得期待的。

4.1表觀遺傳學(xué)診斷手段

利用亞硫酸氫鈉進(jìn)行甲基化測(cè)序是檢測(cè)DNA甲基化的金標(biāo)準(zhǔn)。該方法利用鹽析法從血液中提取基因組DNA,經(jīng)過(guò)亞硫酸氫鹽處理后，變性DNA中胞嘧啶轉(zhuǎn)換為尿嘧啶，而5-mC則不發(fā)生轉(zhuǎn)換，因此在經(jīng)過(guò)PCR擴(kuò)增和DNA測(cè)序后，胸腺嘧啶則代表非甲基化胞嘧啶，而5-mC(主要為CpG二核苷酸）仍為胞嘧啶。繼而由該方法延伸出多個(gè)DNA甲基化分析法，例如：甲基化特異性PCR(methylationspecificPCR,MSP)、結(jié)合亞硫酸氫鹽限制性分析（combinedbisulfiterestrictionanalysis,COBRA)以及甲基敏感性單核苷酸引物(methylation-sensitivesinglenucleotideprimerextension,MS-SNuPE)等。然而，由于目前對(duì)AD相關(guān)基因甲基化的研究還不完善，只能在臨床前研究中應(yīng)用甲基化測(cè)序，用于對(duì)比分析AD中基因甲基化的真實(shí)狀態(tài)。

實(shí)時(shí)基因成像（real-timegeneticimaging)技術(shù)是另一種判斷基因表觀遺傳修飾的手段；該技術(shù)避免了尸檢或動(dòng)物研究，是一種新型的非侵入性的可視化基因調(diào)控檢測(cè)。磁共振波譜（MRspectroscopy,MRS)即是這樣一種特殊的磁共振成像，該技術(shù)可掃描到特定的蛋白，將來(lái)可使我們能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)基因表達(dá)變化的可視化實(shí)時(shí)檢測(cè)，理論上而言可以追蹤到DNA甲基化或組蛋白修飾的責(zé)任蛋白；因此，在一定程度上，將為AD的表觀遺傳學(xué)診斷和治療提供新的手段[39]。

此外，另有研究發(fā)現(xiàn)，脂肪酸酰胺水解酶（fattyacidamidehydrolase,FAAH)參與了AD的發(fā)病，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)FAAH易于從外周血中檢出，并可作為一個(gè)新的潛在的AD生物標(biāo)志物（biomarker),繼而用于AD的預(yù)測(cè)或診斷。然而，由于一些AD相關(guān)蛋白或酶類(lèi)在外周血中易降解，穩(wěn)定的miRNA檢測(cè)已成為反映疾病的重要手段。由于大多數(shù)AD患者外周血單核細(xì)胞中存在各種miRNA的表達(dá)上調(diào)（如miR-371、miR-517等),且與其在AD腦中高表達(dá)相對(duì)應(yīng)，提示通過(guò)測(cè)定血漿及血單核細(xì)胞的miRNA譜變化,可作為AD診斷和病情評(píng)估的重要方法。

4.2AD的表觀遺傳學(xué)治療

表觀遺傳學(xué)對(duì)研究AD的發(fā)病機(jī)制和病程轉(zhuǎn)歸,以及研發(fā)新的藥物等方面開(kāi)拓了廣闊的空間。表觀遺傳學(xué)藥物進(jìn)入體內(nèi)后，可充當(dāng)基因轉(zhuǎn)錄或表達(dá)的“開(kāi)關(guān)”，通過(guò)不同的基因修飾及調(diào)控基因表觀修飾相關(guān)酶類(lèi)的活性，繼而達(dá)到在未改變DNA序列的情況下影響基因表型。因此，正是表觀遺傳學(xué)改變的“可逆性”，使與之相關(guān)藥物的研發(fā)成為AD治療研究的新方向和重點(diǎn)。

4.2.1HDACIs近年來(lái)，科學(xué)家們研發(fā)了多種新的HDACIs。根據(jù)化學(xué)形態(tài)主要分為4類(lèi)：①短鏈脂肪酸類(lèi)：如丁酸鈉、苯丁酸鹽和丙戊酸（valproicacid,VPA);②異輕肟酸（hydroxamicacid)類(lèi)：如曲古抑菌素A(trichostatinA,TSA)、辛二酰苯胺異輕肟酸(suberoylanilidehydroxamicacid,SAHA);③環(huán)氧酮類(lèi)：如trapoxinA和trapoxinB;④苯甲酰胺類(lèi)：如MS-275。這些HDACIs與鋅依賴(lài)性HDAC蛋白（zinc-dependentHDACprotein,I、II及IV類(lèi)組蛋白亞型）相互作用；煙酰胺作為NAD+前體，可以抑制III類(lèi)HDAC蛋白。其中，研究最廣泛的是丁酸鈉、苯丁酸鹽、VPA、TSA和SAHA。

目前FDA批準(zhǔn)上市的是SAHA,-種治療T細(xì)胞淋巴瘤的新型化合物，不僅可增加組蛋白乙酰化水平，同時(shí)還可提高認(rèn)知。在神經(jīng)系統(tǒng)中，VPA具有抗驚厥和穩(wěn)定情緒的作用，因此這些作用可能與引起組蛋白乙酰化改變有關(guān)；VPA還可以通過(guò)抑制GSK-3#介導(dǎo)的y-分泌酶裂解APP,從而抑制Ap的產(chǎn)生，減少A斑塊，最終緩解AD模型鼠的認(rèn)知功能障礙。Ricobaraza等研究顯示，4-苯基丁酸乙酯（PBA)可通過(guò)降低GSD-3#來(lái)降低AD大鼠腦內(nèi)Tau蛋白磷酸化，并可清除突觸間A沉積，減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力，從而恢復(fù)記憶并逆轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)障礙。而煙酰胺則可選擇性降低Tau蛋白磷酸化并增加乙?；腶微管蛋白。Fischer等也研究發(fā)現(xiàn)，非特異性HDACIs如VPA、TSA、4-苯基丁酸鈉及伏立諾他等，都可以通過(guò)不同的表觀遺傳機(jī)制影響Ap沉積和Tau蛋白過(guò)磷酸化，并可改善學(xué)習(xí)和記憶力。另外,HDACi丙戊酸可以降低APP的表達(dá)，減輕大腦中的A肽斑塊負(fù)擔(dān)；研究還證實(shí)，HDACI治療還可誘導(dǎo)樹(shù)突發(fā)芽，增加突觸數(shù)量，以及恢復(fù)學(xué)習(xí)行為和形成長(zhǎng)期記憶。Zhang等報(bào)道，口服HDACIMS-275可改善神經(jīng)炎癥和腦淀粉樣變，以及改善AD模型動(dòng)物的行為能力。這些研究提示,HDACIs可通過(guò)調(diào)節(jié)HDAC蛋白活性和Tau蛋白磷酸化水平，從而用于AD的治療.

HDACIs可選擇性抑制HDACs,導(dǎo)致組蛋白乙?；缴撸謴?fù)AD模型動(dòng)物中組蛋白乙酰化水平及提高學(xué)習(xí)和記憶能力。例如：Guan等發(fā)現(xiàn)當(dāng)腦內(nèi)HDAC2過(guò)表達(dá)時(shí)，小鼠海馬神經(jīng)元樹(shù)突棘密度降低、突觸形成減少、CA1區(qū)LTP形成障礙、空間記憶和工作記憶損傷；而使用HDACIs則能夠促進(jìn)小鼠神經(jīng)元樹(shù)突棘和突觸的形成，改善AD模型小鼠的學(xué)習(xí)和記憶減退狀態(tài)。因此，HDAC2可能是HDACIs最適宜的治療靶點(diǎn)之一，可能使腦神經(jīng)元內(nèi)合成新的蛋白以改善或恢復(fù)AD患者記憶。除此之外,HDACIs對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)具有特異效應(yīng),可以在上調(diào)靶基因表達(dá)的同時(shí)下調(diào)其他基因;這種基因特異性常通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子來(lái)調(diào)控，后者可以識(shí)別特定啟動(dòng)子和增強(qiáng)子序列，并賦予靶基因特異性（gene-specificeffects),使之對(duì)HDACIs具有敏感性[44],繼而逆轉(zhuǎn)表觀遺傳改變。同時(shí)，應(yīng)用HDACIs治療AD還應(yīng)當(dāng)考慮其是否可穿透血腦屏障，因此，最近的一項(xiàng)研究研發(fā)了一種可進(jìn)入CNS(“CNS-penetrant”)的HDACIs(I類(lèi)）EVP-0334,目前已進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)用于AD治療。

眾所周知，AD大腦受累的主要區(qū)域?yàn)閮?nèi)側(cè)嗅皮質(zhì)、海馬及杏仁核等。研究發(fā)現(xiàn)，與正常腦組織相比,AD患者皮質(zhì)中HDAC6蛋白水平升高了52%,而海馬中則升高了92%。HDAC6與Tau蛋白共同存在于核周，并發(fā)生相互作用；其中HDAC6具有獨(dú)立的微管蛋白脫乙酰基酶的活性。使用HDAC6抑制劑Tubacin治療或敲除HDAC6,并不能影響HDAC6與Tau蛋白的相互作用，但可以減少Tau蛋白磷酸化[55]。通過(guò)結(jié)合HDAC6,Tau蛋白可抑制脫乙酰酶活性,從而導(dǎo)致微管蛋白乙?；黾樱辉赥au蛋白過(guò)表達(dá)的細(xì)胞中也可見(jiàn)這種增加；說(shuō)明過(guò)量的Tau蛋白成為HDAC6的抑制劑，然而AD患者中正常Tau蛋白是減少的。文獻(xiàn)顯示，HDAC6的減少或丟失可改善聯(lián)想和空間記憶形成[56,57],以及阻斷A誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元線粒體運(yùn)輸障礙。最近有研究人員還發(fā)現(xiàn),HDAC6無(wú)效突變（nullmutation)可以挽救神經(jīng)元中Tau蛋白誘導(dǎo)的微管缺陷。他們采用遺傳和藥理學(xué)方法抑制HDAC6的tubulin特異性脫乙?；富钚?，證實(shí)這種“挽救效應(yīng)”有可能是通過(guò)增進(jìn)微管乙酰化所介導(dǎo)的。這些研究結(jié)果表明,HDAC6有可能是AD和相關(guān)Tau病的一種獨(dú)特的有潛力的藥物靶點(diǎn),HDAC6抑制劑有望成為AD治療的新型藥物。

目前研究證實(shí)，HDACIs可用來(lái)治療神經(jīng)變性病、抑郁、焦慮情緒、認(rèn)知功能障礙及神經(jīng)發(fā)育障礙,因此為AD的治療提供廣闊的前景。但現(xiàn)有的HDACIs存在生物利用度低、代謝快、低選擇性等缺點(diǎn)。因此,研究開(kāi)發(fā)結(jié)構(gòu)新穎、副作用小、特異性及選擇性高的HDACI具有重要的臨床意義。

4.2.2飲食因素除此之外，飲食因素，例如葉酸、維生素B2、B6、B12、蛋氨酸、膽堿等都可以影響甲基供體SAM的形成，并影響DNMTs活性；同時(shí)，一些天然化合物，如異黃酮、黃酮、兒茶素、姜黃素、白藜蘆醇等，可以改變表觀遺傳學(xué)機(jī)制,影響染色質(zhì)修飾酶的活性，因此備受關(guān)注。

研究證實(shí)，傳統(tǒng)用于抗腫瘤、抗氧化、抗炎、抗細(xì)胞凋亡及預(yù)防高脂血癥的姜黃素，也可用于治療AD：在體外實(shí)驗(yàn)中，姜黃素可抑制A聚集沉積、A#誘導(dǎo)的炎癥、戶(hù)分泌酶及乙酰膽堿酯酶的活性；而體內(nèi)實(shí)驗(yàn)則證實(shí)，口服姜黃素可抑制AD動(dòng)物腦組織中Ap沉積、Ap寡聚化及Tau蛋白磷酸化，并改善行為及認(rèn)知。另有研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素還可加速淀粉樣斑塊的分解，繼而改善AD的空間記憶障礙。據(jù)Bora-Tatar等[65]報(bào)道，在33種羧酸衍生物中，姜黃素是最有效的HDAC抑制劑，甚至比丙戊酸和丁酸鈉更強(qiáng)效；另有研究也發(fā)現(xiàn)，姜黃素可顯著降低HDAC1、3和8蛋白水平，并可提高乙酰化H4水平。同時(shí)，姜黃素還是潛在的HAT抑制劑，2004年Balasubramanyam等[66]發(fā)現(xiàn)，姜黃素是p300/CREB結(jié)合蛋白HAT活性特異性抑制劑，對(duì)維持一定的CREB水平起到關(guān)鍵作用。因此，姜黃素對(duì)HDAC和HAT均有調(diào)節(jié)作用；作為已知的抗氧化劑，姜黃素可能是通過(guò)調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激，從而對(duì)乙?；腿ヒ阴；哂须p重調(diào)節(jié)作用。

AD表觀遺傳學(xué)改變受環(huán)境、營(yíng)養(yǎng)因素等諸多因素共同作用，因此自孕前保健開(kāi)始,直至子代的一生，都保持機(jī)體內(nèi)外生存環(huán)境的良好，保證表觀遺傳學(xué)正常修飾及表達(dá),在一定程度上可能會(huì)預(yù)防AD的發(fā)生。同時(shí)，由于目前糖尿病、肥胖、心血管疾病、高血壓等都是公認(rèn)的AD高危因素，通過(guò)表觀遺傳學(xué)機(jī)制防治這些疾病，也是降低AD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要手段。另外，提倡低熱量、低膽固醇和富含葉酸、B族維生素及姜黃素等的飲食，以及降低血漿Hcy值，可能對(duì)保護(hù)大腦神經(jīng)元，改善老年期認(rèn)知，以及預(yù)防AD發(fā)生或逆轉(zhuǎn)AD的表觀遺傳改變，起到一定的積極作用。

4.2.3其他因素由于DNA甲基化是可逆的，該過(guò)程的相關(guān)酶類(lèi)也可作為AD治療的研究靶點(diǎn),例如DNMT抑制劑。然而，目前對(duì)DNMT抑制劑的研究多局限于腫瘤的治療，因此對(duì)于AD的治療作用還有待進(jìn)一步研究。另外，研究發(fā)現(xiàn)AD中與APP裂解機(jī)制相關(guān)的多個(gè)miRNA也發(fā)生了改變,因此針對(duì)miRNA的AD表觀遺傳治療成為重要研究方向。2006年，中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所裴鋼院士研究組研究發(fā)現(xiàn)，腎上腺素受體被激活后，可以增強(qiáng)y-分泌酶的活性，進(jìn)而能夠增加AD中Ap的產(chǎn)生。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)揭示了AD致病的新機(jī)制，提示腎上腺素受體有可能成為研發(fā)AD治療藥物的新靶點(diǎn)。

5展望

綜上所述，在AD中，表觀遺傳學(xué)機(jī)制對(duì)疾病發(fā)生發(fā)展起到了關(guān)鍵作用，尤其是散發(fā)性AD。表觀遺[8]傳學(xué)調(diào)節(jié)障礙導(dǎo)致相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄異常，引起關(guān)鍵蛋白或酶類(lèi)異常，繼而發(fā)生一系列病理生理改變，是AD發(fā)病的主要原因。表觀遺傳學(xué)改變可以通過(guò)表觀遺傳藥物進(jìn)行逆轉(zhuǎn)，因而這不僅為AD的治療開(kāi)創(chuàng)了一片新天地，更引導(dǎo)醫(yī)藥行業(yè)進(jìn)入了一個(gè)嶄新的領(lǐng)域。

然而,使用表觀遺傳學(xué)藥物治療疾病也面臨著一系列難題。對(duì)于目前可用的表觀遺傳學(xué)化合物如HDACIs及辣椒素等而言，主要的困難即缺乏針對(duì)不同腦區(qū)、不同神經(jīng)元亞型或特異基因的“選擇性”。

經(jīng)典遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)范文第3篇

關(guān)鍵詞 行為遺傳學(xué)；數(shù)量遺傳學(xué)；分子遺傳學(xué)：基因：人格

分類(lèi)號(hào) B845

1 引言

人格是一個(gè)人獨(dú)特精神面貌的整體反映，是需要、動(dòng)機(jī)、興趣、態(tài)度、價(jià)值觀、氣質(zhì)、性格、能力等多個(gè)方面的整合。它的形成和發(fā)展與遺傳因素息息相關(guān)。然而，人格的遺傳性究竟如何？到底哪些基因在起作用？它們又是如何起作用的？針對(duì)諸如此類(lèi)的問(wèn)題，行為遺傳學(xué)家們?cè)噲D為我們提供有效的解答，并由此形成了一個(gè)重要的研究領(lǐng)域，即人格行為遺傳學(xué)研究。

人格行為遺傳學(xué)研究就是運(yùn)用行為遺傳學(xué)理論和方法來(lái)考察和揭示人格特征（包括人格障礙）和人格差異的遺傳基礎(chǔ)問(wèn)題。它強(qiáng)調(diào)遺傳基因是塑造人格核心特征和造成人格個(gè)別差異的主要因素，但并不忽視環(huán)境的作用，甚至主張人格特征與人格差異是多種基因、多種環(huán)境以及基因與環(huán)境動(dòng)態(tài)交互作用的結(jié)果。早在19世紀(jì)中后期，英國(guó)心理學(xué)家高爾頓（Galton，F(xiàn).）就首先利用家譜法和雙生子法研究了人格差異的遺傳基礎(chǔ)。盡管他的研究因未將遺傳和環(huán)境區(qū)分開(kāi)來(lái)而具有諸多局限，但它“為人類(lèi)行為的變異范圍提供了檔案證明并且說(shuō)明了行為變異存在遺傳基礎(chǔ)”（Plomin，DeFries，McClearn，& McGuffin，2008），是運(yùn)用行為遺傳學(xué)方法研究人格差異的先驅(qū)性嘗試。高爾頓之后的20世紀(jì)，人格的行為遺傳學(xué)研究因行為主義主流范式的盛行而長(zhǎng)期遭到“冷遇”。前者強(qiáng)調(diào)人格的遺傳性，而后者堅(jiān)持環(huán)境論并認(rèn)為人格由社會(huì)化的習(xí)慣決定，兩者的矛盾在這種勢(shì)力不均的情勢(shì)下曾一度不可調(diào)和。

但近幾十年來(lái)，行為主義的逐漸衰落和現(xiàn)代生物學(xué)特別是分子生物學(xué)的飛速發(fā)展分別為人格的行為遺傳學(xué)研究提供了巨大發(fā)展空間和發(fā)展動(dòng)力，并使它由傳統(tǒng)的數(shù)量遺傳學(xué)取向發(fā)展到分子遺傳學(xué)取向。分子遺傳學(xué)取向是發(fā)端于20世紀(jì)初而到20世紀(jì)末才應(yīng)用于人格研究的一種新取向，它在研究方法和研究理念上都較數(shù)量遺傳學(xué)取向具有革命性突破，目前正以驚人的速度發(fā)展著?？梢哉f(shuō)，人格遺傳學(xué)研究進(jìn)入到分子遺傳學(xué)時(shí)代（Johnson，Penke，& Spinath，2011）。不過(guò)，兩種研究取向在基本思路方面各有特色，在具體研究方面都取得了很多有價(jià)值的成果，積極推動(dòng)了人格行為遺傳學(xué)研究的復(fù)興和發(fā)展。

2 數(shù)量遺傳學(xué)取向

人格的數(shù)量遺傳學(xué)（quantitative genetics）研究取向主張運(yùn)用雙生子研究、收養(yǎng)研究等設(shè)計(jì)來(lái)估計(jì)群體中遺傳因素對(duì)人格表現(xiàn)型方差的貢獻(xiàn)率，旨在用數(shù)量化的手段從宏觀上估計(jì)某種人格變異在多大程度上是由遺傳效應(yīng)引起的，并考察遺傳通過(guò)與環(huán)境交互作用或相關(guān)影響人格的方式以及這些效應(yīng)發(fā)生的具體情境。

2.1 人格遺傳率

數(shù)量遺傳學(xué)衡量人格遺傳性大小的核心指標(biāo)是遺傳率（heritability），即在某群體內(nèi)觀測(cè)到的人格總變異中能被遺傳變異解釋的百分比，它既可以揭示遺傳是否影響某種人格特征又可以指明這種影響達(dá)到何種程度。人格遺傳率可以用公式h2=Vg/Vp（其中h2代表人格遺傳率，Vg代表遺傳導(dǎo)致的人格變異，V。代表觀測(cè)到的人格總變異）來(lái)表示，數(shù)值在0～1之間，越接近于0，說(shuō)明變異越少源于遺傳；越接近于1，說(shuō)明變異越多源于遺傳。需要指出的是，遺傳率估計(jì)具有如下三個(gè)特點(diǎn)：第一，它具有群體特異性，僅僅適用于解釋樣本或群體的人格差異，而不適用于描述個(gè)體人格的遺傳性；第二，它假定遺傳因子和環(huán)境因子之間不存在相關(guān)或交互作用；第三，它會(huì)因測(cè)量方法和計(jì)算方法不同而有細(xì)微差別（郭永玉，2005；Larsen & Buss，2009）。

2.2 數(shù)量遺傳學(xué)設(shè)計(jì)

為了把基因和環(huán)境對(duì)人格差異的貢獻(xiàn)分離開(kāi)來(lái)，數(shù)量遺傳學(xué)家采用了家族研究、雙生子研究和收養(yǎng)研究等多種研究設(shè)計(jì)。家族研究是最早用于人格研究的行為遺傳學(xué)方法，但它不能將遺傳與共同環(huán)境的作用區(qū)分開(kāi)來(lái)，因而不能得出準(zhǔn)確的遺傳率；雙生子研究是現(xiàn)代人格行為遺傳學(xué)研究最常用的一種有效方法，它在一定程度上克服了家族研究的缺陷，但它的等環(huán)境假設(shè)和代表性也往往令人擔(dān)憂：收養(yǎng)研究作為一種強(qiáng)有力的自然實(shí)驗(yàn)法，是“解開(kāi)影響家族相似性的遺傳和環(huán)境源之結(jié)的最直接方法”，避免了雙生子研究中的等環(huán)境假設(shè)問(wèn)題，提供了環(huán)境影響人格差異的最佳證據(jù)，但它也存在三個(gè)爭(zhēng)議，即代表性、生前環(huán)境影響和選擇性安置效應(yīng)（Plomin et al.，2008）。

鑒于以上三種方法各有其長(zhǎng)處和不足，在過(guò)去的20多年中，數(shù)量遺傳學(xué)家已經(jīng)開(kāi)始利用家族研究、雙生子研究和收養(yǎng)研究的組合設(shè)計(jì)來(lái)研究人格。例如，研究分開(kāi)撫養(yǎng)的同卵雙生子就把雙生子研究和收養(yǎng)研究各自的優(yōu)點(diǎn)進(jìn)行了有效整合，并且分開(kāi)撫養(yǎng)的同卵雙生子在某種人格特質(zhì)上的相關(guān)系數(shù)可以直接解釋為遺傳率的一個(gè)指標(biāo)（Larsen & Buss，2009）。另外，隨著離異和再婚現(xiàn)象增多而產(chǎn)生的繼親家庭研究，自然地綜合了家族研究與收養(yǎng)研究的優(yōu)勢(shì)，也是一種有趣和有效的組合研究設(shè)計(jì)。對(duì)多組比較的組合設(shè)計(jì)，甚至簡(jiǎn)單的收養(yǎng)和雙生子研究，現(xiàn)代行為遺傳學(xué)通常采用模型擬合（model fitting）的方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，即建立一個(gè)反映各種遺傳和環(huán)境因素對(duì)某種人格特質(zhì)貢獻(xiàn)大小的結(jié)構(gòu)方程模型，并將其與觀測(cè)到的相關(guān)進(jìn)行比較，從而估計(jì)出遺傳和環(huán)境的影響程度（郭永玉，2005）。

2.3 具體研究與發(fā)現(xiàn)

數(shù)量遺傳學(xué)取向的人格研究者利用上述設(shè)計(jì)主要對(duì)人格特質(zhì)、人格障礙以及態(tài)度與偏好的遺傳性問(wèn)題進(jìn)行了考察。

2.3.1 人格特質(zhì)

數(shù)量遺傳學(xué)關(guān)于人格特質(zhì)的研究主要涉及人格的五大特征，即外傾性、宜人性、責(zé)任心、神經(jīng)質(zhì)和經(jīng)驗(yàn)開(kāi)放性，其中研究最充分的要數(shù)外傾性和神經(jīng)質(zhì)。多數(shù)數(shù)量遺傳學(xué)研究表明，“大五”人格模型中的所有因素都具有中等大小的遺傳率，并且此研究結(jié)果在不同年齡段、不同性別以及不同文化背景的樣本群體中具有普遍一致性（saudino，1997；Loehlin，McCrae，Costa，& John，1998）。例如，兩項(xiàng)以雙生子為被試的研究表明，神經(jīng)質(zhì)和外傾性的遺傳率估計(jì)值分別為43%和52-54%（Wray，Birley，Sullivan，Visscher，& Martin，2007；Rettew，Rebollo-Mesa，Hudziak，Willemsen，& Boomsma，2008）。以往數(shù)量遺傳學(xué)對(duì)“大五”人格的研究通常都以正常人群為被試，最近許多研究開(kāi)始關(guān)注異常人群“大五”人格的遺傳性問(wèn)題。例如，Kendler，Myers和Reichborn-Kjennerud（2011）的研究表明，邊緣型人格障礙與“大五”人格中的神經(jīng)質(zhì)維度存在顯著的遺傳正相關(guān)，而與宜人性和責(zé)任心維度存在顯著的遺傳負(fù)相關(guān)。Hare等人（2012）的研究表明，躁郁癥患者人群“大五”人格的遺傳率（23%～32%）某種程度上低于正常人群的研究結(jié)果（40%～60%）。我們固然可以推測(cè)是異常人格影響了“大五”人格遺傳率的變化，但要得出確切的因果結(jié)論還需依賴(lài)未來(lái)數(shù)量遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)更加細(xì)致的綜合研究。

除“大五”人格外，研究者還對(duì)活動(dòng)水平（activity level）和“精神病”人格特質(zhì)的個(gè)別差異進(jìn)行了行為遺傳學(xué)分析?；顒?dòng)水平是氣質(zhì)的一個(gè)組成元素，其個(gè)別差異出現(xiàn)于生命早期，并隨著時(shí)間推移在兒童身上表現(xiàn)出穩(wěn)定性。Spinath，Wolf，Angleitner，Borkenau和Riemann（2002）對(duì)300對(duì)雙生子的研究表明，活動(dòng)水平存在40%的遺傳率?！熬癫　比烁裉刭|(zhì)包括權(quán)術(shù)主義、鐵石心腸、沖動(dòng)性不一致、無(wú)所畏懼、責(zé)備外化和壓力免疫等方面。Blonigen，Carlson，Krueger和Patrick（2003）對(duì)353名男性雙生子進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)所有這些“精神病”人格特質(zhì)都表現(xiàn)出中等或高等的遺傳率。

數(shù)量遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，盡管不同研究設(shè)計(jì)所得出的具體數(shù)值會(huì)有所不同，但一般的人格特質(zhì)都具有較高的遺傳率估計(jì)值（Krueger & Johnson，2008）。

2.3.2 人格障礙

數(shù)量遺傳學(xué)系統(tǒng)研究的人格障礙主要有精神分裂型人格障礙、強(qiáng)迫型人格障礙和邊緣型人格障礙。精神分裂型人格障礙具有輕微精神分裂樣癥狀，用個(gè)人訪談法和問(wèn)卷法所做研究表明，它具有非常高的遺傳率（Kendler，Myers，Torgersen，Neale，& Reichbom-Kjennerud，2007）。強(qiáng)迫型人格障礙是一種神經(jīng)精神病狀態(tài)，以思想、情感、觀念以及行為的反復(fù)為典型癥狀，它所包含的五個(gè)因素即禁忌、污馳/清潔、疑慮、迷信/儀式和對(duì)稱(chēng)/囤積的遺傳率位于24%和44%之間（Katerberg etal.，2010）。上述兩種人格障礙可能是精神機(jī)能障礙遺傳連續(xù)體的一部分，因?yàn)樗鼈兎謩e與精神分裂癥和強(qiáng)迫焦慮癥之間存在某種程度的遺傳重疊（Plomin et al.，2008）。邊緣型人格障礙是一種以心境反復(fù)無(wú)常、自我認(rèn)同感紊亂、情緒沖動(dòng)以及行為不穩(wěn)定等為主要表現(xiàn)的人格障礙，它很大程度上受遺傳基因影響。例如，對(duì)荷蘭、比利時(shí)和澳大利亞三個(gè)國(guó)家5000多名雙生子的數(shù)量遺傳學(xué)研究表明，加性遺傳效應(yīng)（additive genetic effect）可以解釋42%的邊緣型人格障礙變異，而且這一結(jié)果具有跨性別和跨國(guó)別的一致性（Distel et al.，2008）。最近一項(xiàng)10年的雙生子縱向研究發(fā)現(xiàn)，邊緣型人格障礙特質(zhì)在14～24歲的各個(gè)年齡段都具有中等的遺傳率，且遺傳率有隨年齡增長(zhǎng)而輕微上升的趨勢(shì)，而這些特質(zhì)的穩(wěn)定性和變化受遺傳因素高度影響，一定程度上也受非共享環(huán)境的影響（Bornovalova，Hicks，Iacono，& McGue，2009）。

2.3.3 態(tài)度與偏好

穩(wěn)定的態(tài)度和偏好通常被看作人格的一部分，并表現(xiàn)出廣泛的個(gè)體差異。數(shù)量遺傳學(xué)家對(duì)態(tài)度和偏好的遺傳性進(jìn)行了饒有趣味的考察。綜觀多數(shù)研究可知，態(tài)度的核心特征傳統(tǒng)主義具有中等的遺傳率。例如，一項(xiàng)明尼蘇達(dá)的雙生子研究表明，傳統(tǒng)主義的遺傳率為63%；一項(xiàng)對(duì)654名收養(yǎng)和非收養(yǎng)兒童的縱向研究表明，遺傳對(duì)保守態(tài)度具有重要影響，并且顯著的遺傳影響早在12歲時(shí)就已產(chǎn)生（Larsen & Buss，2009）。然而，并不是所有態(tài)度和信仰都表現(xiàn)出中等水平的遺傳率，這要因所研究的態(tài)度類(lèi)型而異。例如，一項(xiàng)對(duì)400對(duì)雙生子的研究表明，對(duì)上帝的信仰、對(duì)宗教事務(wù)的參與以及對(duì)種族一體化的態(tài)度的遺傳率為零（Larsen&Buss，2009）。基因似乎也影響職業(yè)興趣或偏好。一項(xiàng)用修訂版的杰克遜職業(yè)興趣量表（JVIS）做的研究表明，34種職業(yè)興趣中有30種的遺傳率在37%和61%之間（schermer & Vernon，2008）。這表明，我們絞盡腦汁作出的職業(yè)選擇很大程度上受到我們從父母那里繼承的基因的影響。但值得我們注意的是，為什么有些態(tài)度和興趣具有較高的遺傳性，而有些態(tài)度和信仰的遺傳性不明顯甚至為零？或許未來(lái)的行為遺傳學(xué)研究能夠給出答案。

3 分子遺傳學(xué)取向

人格的分子遺傳學(xué)（molecular genetics）研究取向主張?jiān)贒NA水平上用基因測(cè)定方法研究特定基因?qū)θ烁癖憩F(xiàn)型的影響效應(yīng)，旨在超越傳統(tǒng)人格數(shù)量遺傳學(xué)研究?jī)H停留在統(tǒng)計(jì)學(xué)層面考察遺傳率的局限，而從微觀層面直接鑒別對(duì)人格產(chǎn)生重要遺傳影響的具體基因或基因組合，以精確揭示人格特征（包括人格障礙）或人格差異的根本遺傳機(jī)制。

3.1 人格候選基因

已知人類(lèi)基因具有數(shù)萬(wàn)種之多，要想從中找出對(duì)人格起作用的特定基因是件困難的事情。況且，復(fù)雜的人格或行為特質(zhì)并不簡(jiǎn)單地遵循孟德?tīng)柕膯位蜻z傳定律，而是同時(shí)受作用幅度不完全相同而又相互協(xié)同和相互作用的多個(gè)基因的影響，這就又大大增加了確定這些基因的難度。因此，研究者不可能對(duì)所有基因都進(jìn)行考察，更多的是考察候選基因與人格的關(guān)系。人格候選基因（candidate gene）是被假定與某一人格特質(zhì)有關(guān)的基因，通常人們已了解其生物學(xué)功能和序列，它們可能是結(jié)構(gòu)基因、調(diào)節(jié)基因或在生化代謝途徑中影響性狀表達(dá)的基因。研究者一般通過(guò)了解相關(guān)生理機(jī)制來(lái)確定人格的候選基因。例如，用于治療活動(dòng)過(guò)度的藥物常含有多巴胺，因而像多巴胺受體、多巴胺啟動(dòng)子和多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體這樣與多巴胺有關(guān)的基因便成為候選基因研究的目標(biāo)。我們通常缺乏哪些基因是人格候選基因的強(qiáng)假設(shè)，因此試圖將那些與具有生理作用的DNA標(biāo)記有關(guān)的基因與人格聯(lián)系起來(lái)的做法是很有道理的（張麗華，宋芳，鄒群，2006）。

3.2 研究策略

人格分子遺傳學(xué)研究者主要采用連鎖策略和關(guān)聯(lián)策略來(lái)尋找和鑒別對(duì)特定人格或行為特質(zhì)有廣泛遺傳影響的具體基因。連鎖策略（linkagestrategy）采取從行為水平到基因水平的“自上而下”的研究思路，它以攜帶某種人格特質(zhì)或障礙的家系為研究對(duì)象，對(duì)連續(xù)幾代人的DNA樣本進(jìn)行分析，以確定是否有對(duì)該人格特征影響較大的特定基因存在。由于研究者并無(wú)假定的候選基因，這種策略對(duì)定位單基因遺傳特質(zhì)的強(qiáng)效基因十分有效，但當(dāng)牽涉若干個(gè)作用較小的基因時(shí)它便不再那么有效。然而，大多數(shù)復(fù)雜的人格或行為特質(zhì)往往牽涉多個(gè)微效基因，于是另一種較新的關(guān)聯(lián)策略（association strategy）便成為最常用的確定人格基因的策略。關(guān)聯(lián)策略采取由基因到行為的“自下而上”的研究思路，通過(guò)考察擁有某種特定基因（或等位基因）的個(gè)體比沒(méi)有該基因的個(gè)體在某種特定人格特質(zhì)上的得分是高還是低，來(lái)確定候選基因與人格或行為特質(zhì)之間的關(guān)聯(lián)情況，即一種可能的因果關(guān)系。關(guān)聯(lián)策略比連鎖策略更容易找到只有微弱效應(yīng)的特定基因，但系統(tǒng)性不夠強(qiáng)。

隨著人類(lèi)基因組多態(tài)性研究以及SNP分型技術(shù)的發(fā)展，全基因組掃描（genome-wide scanning）逐漸成為一種標(biāo)志性的分子遺傳學(xué)人格研究策略（Strobel & Brocke，2011）。它主要包括對(duì)人格表現(xiàn)型的全基因組連鎖分析和全基因組關(guān)聯(lián)分析，先將人格表現(xiàn)型的相關(guān)位點(diǎn)定位于染色體某個(gè)區(qū)域，然后再進(jìn)行候選基因研究或連鎖不平衡分析，確定其具體基因位點(diǎn)。例如，一項(xiàng)用全基因組掃描做的研究表明，傷害回避與8p21染色體區(qū)域存在顯著相關(guān)（zohar et al.，2003）。

3.3 具體研究與發(fā)現(xiàn)

基因主要是通過(guò)大腦中的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)來(lái)影響人格的，因而參與調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的基因便成為主要的候選基因。在Cloninger等人的人格心理生物模型中，新穎性尋求（novelty-seeking）、傷害回避（harm-avoidance）和獎(jiǎng)賞依賴(lài)（reward-dependence）三種氣質(zhì)維度被假定分別與大腦調(diào)節(jié)不同類(lèi)型刺激反應(yīng)的三種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)即多巴胺（dopamine）系統(tǒng)、5-羥色胺（serotonin）系統(tǒng)和去甲。腎上腺素（noradrenaline）系統(tǒng)相聯(lián)系。此類(lèi)理論假設(shè)促使人格分子遺傳學(xué)研究者們主要從這三種神經(jīng)遞質(zhì)路徑考察了基因多態(tài)性與人格之間的關(guān)系。

3.3.1 多巴胺系統(tǒng)

多巴胺是腦部負(fù)責(zé)快樂(lè)和興奮的一種積極化學(xué)物質(zhì)，它的缺乏會(huì)促使個(gè)體積極尋求有效物質(zhì)或新異經(jīng)驗(yàn)以增加多巴胺釋放。到目前為止，人格研究中最早且最多關(guān)注的DNA標(biāo)記是位于第11號(hào)染色體短臂上的多巴胺D4受體基因（DRD4）。1996年，兩個(gè)獨(dú)立研究小組同時(shí)在《自然遺傳學(xué)》上報(bào)告了DRD4基因的3號(hào)外顯子中的48-bp VNTR多態(tài)性與新穎性尋求之間存在正相關(guān)，標(biāo)志著人格分子遺傳學(xué)研究的初步登場(chǎng)（Ebstein & Israel，2009）。其中，Ebstein領(lǐng)導(dǎo)的小組運(yùn)用三維人格問(wèn)卷（TPQ）對(duì)124名猶太健康志愿者進(jìn)行了測(cè)量，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)重復(fù)段DRD4等位基因?qū)π路f性尋求具有6%的解釋效應(yīng)，而未發(fā)現(xiàn)它與另外三個(gè)TPQ指標(biāo)（獎(jiǎng)賞依賴(lài)、傷害回避和堅(jiān)持性）有顯著關(guān)聯(lián)（Ebstein et al.，1996）；Beniamin領(lǐng)導(dǎo)的小組運(yùn)用大五人格量表修訂版（NEO-PI-R）對(duì)315名美國(guó)成人和兄弟姐妹進(jìn)行了預(yù)測(cè)測(cè)量，也發(fā)現(xiàn)擁有長(zhǎng)重復(fù)段DRD4等位基因的個(gè)體比擁有短重復(fù)段DRD4等位基因的個(gè)體新穎性尋求水平顯著高，并且發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)重復(fù)段DRD4等位基因與NEO-PI-R量表的外傾性和責(zé)任心兩個(gè)維度顯著相關(guān)，而在其他三個(gè)維度即神經(jīng)質(zhì)、開(kāi)放性和宜人性上未見(jiàn)此結(jié)果（Benjamin et al.，1996）。對(duì)于這兩種研究的結(jié)果可能的解釋是，擁有長(zhǎng)重復(fù)段DRD4等位基因的個(gè)體對(duì)多巴胺的相對(duì)缺乏反應(yīng)敏感，需要尋求外界新異經(jīng)驗(yàn)來(lái)增加多巴胺釋放，而擁有短重復(fù)段DRD4等位基因的個(gè)體傾向于對(duì)腦中已經(jīng)存在的多巴胺作出高度反應(yīng)，無(wú)需尋求新異經(jīng)驗(yàn)便可使多巴胺含量達(dá)到適當(dāng)水平。

此后，一系列研究對(duì)DRD4基因與新穎性尋求這種人格特質(zhì)之間的關(guān)聯(lián)進(jìn)行了重復(fù)驗(yàn)證，但結(jié)果并不完全一致。兩項(xiàng)分別以德國(guó)人和日本人為被試的研究證實(shí)DRD4基因與新穎性尋求特質(zhì)之間的確存在顯著關(guān)聯(lián)（strobel，Wehr，Michel，&Brocke，1999；Tomitaka et al.，1999）；Burt等人對(duì)明尼蘇達(dá)137個(gè)雙生子家庭所做的研究發(fā)現(xiàn)，DRD4基因與新穎性尋求測(cè)量指標(biāo)之間不存在任何關(guān)聯(lián)（Bun，McGue，Iacono，Comings，&MacMurray，2002）；Ekelund等人則得出了與1996年研究相反方向的結(jié)果，即在新穎性尋求水平較高的群體中，2次和5次重復(fù)等位基因而非7次重復(fù)等位基因的頻率更高（Ekelund，Lichtermann，Jarvelin，& Pelmnen，1999）。除此之外，有些研究還發(fā)現(xiàn)DRD4基因與其他人格候選基因存在聯(lián)合效應(yīng)。一項(xiàng)關(guān)于1歲新生兒對(duì)新異事物反應(yīng)的研究發(fā)現(xiàn)，DRD4基因中的48-bp VNTR與5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因（5-HTT）中的一種多態(tài)性存在聯(lián)合效應(yīng)（Lakatos et al.，2003）。之所以會(huì)出現(xiàn)如此多樣的研究結(jié)果，可能與樣本大小、被試特點(diǎn)（年齡、性別和種族文化等）、測(cè)量工具、研究設(shè)計(jì)等因素有關(guān)。例如，分組方法不同所得研究結(jié)果就會(huì)有很大差異（Tsuchimine et al.，2009）。不管怎樣，這都有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。

除DRD4基因外，研究者還對(duì)多巴胺系統(tǒng)中的其他人格候選基因進(jìn)行了考察，如多巴胺D2受體基因（DRD2）、多巴胺D3受體基因（DRD3）、多巴胺D5受體基因（DRD5）以及多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因（DATl）等。一項(xiàng)用多種人格測(cè)驗(yàn)所做的研究表明，DRD2基因的-141C插入/缺失多態(tài)性與卡氏人格量表（KSP）測(cè)量的冷漠以及北歐大學(xué)人格量表（SSP）測(cè)量的自信缺乏之間存在關(guān)聯(lián)（JSnsson et al.，2003，），而利用氣質(zhì)性格量表（TcI）對(duì)被試所做的一項(xiàng)研究表明，-141C插入/缺失多態(tài)性和DRD2/ANKK1基因的TaqlA多態(tài)性與人格特質(zhì)之間可能并非存在直接強(qiáng)相關(guān)，而是在DRD2基因與ANKKl基因的交互作用條件下才對(duì)人格產(chǎn)生影響（Tsuchimine et al.，2012）。在一個(gè)由862名個(gè)體組成的樣本中發(fā)現(xiàn)DRD3基因與神經(jīng)質(zhì)和行為抑制存在關(guān)聯(lián)，而當(dāng)該樣本擴(kuò)大到1465人時(shí)這種關(guān)聯(lián)未得到驗(yàn)證（Henderson et al.，2000）。有研究表明，DRD5基因可能與人格的持續(xù)性發(fā)展有關(guān)（Vanyukov，Moss，Kaplan，Kirillova，&Tarter，2000）。由于發(fā)現(xiàn)DAT1基因與具有某些新穎性尋求特征的注意缺陷多動(dòng)癥（ADHD）存在關(guān)聯(lián)（Jorm et al.，2001，），有人用極端分?jǐn)?shù)個(gè)體為被試考察了DATl基因與新穎性尋求之間的關(guān)聯(lián)，結(jié)果表明這種效應(yīng)只在女性被試身上有所顯現(xiàn)（van Gestel et al.，2002）。

3.3.2 5-羥色胺系統(tǒng)

5-羥色胺作為一種生物胺，對(duì)于人類(lèi)的攻擊性、抑郁、焦慮、沖動(dòng)、幸福感等情緒情感具有重要調(diào)控作用。此系統(tǒng)中最經(jīng)常被研究的人格候選基因是5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因（5-HTT），該基因越長(zhǎng)釋放和回收5-羥色胺的效率越高，已有許多研究考察了它與傷害回避等焦慮類(lèi)人格特質(zhì)之間的關(guān)聯(lián)。5-HTT基因具有兩種多態(tài)性：5-HTT基因連鎖的多態(tài)性區(qū)域（5-HTTLPR）和5-HTT基因2號(hào)內(nèi)含子中的VNTR多態(tài)性，其中人格研究關(guān)注最多的是5-HTTLPR。

1996年的一項(xiàng)經(jīng)典研究發(fā)現(xiàn)，短5-HTTLPR等位基因攜帶者較長(zhǎng)5-HTTLPR等位基因攜帶者在神經(jīng)質(zhì)和傷害回避維度上的表現(xiàn)水平更高（Lesch et al.，1996）。功能性磁共振成像表明，攜帶一個(gè)或兩個(gè)短5-HTTLPR等位基因復(fù)本的個(gè)體在對(duì)恐怖刺激的反應(yīng)中表現(xiàn)出更強(qiáng)的杏仁核神經(jīng)元活動(dòng)（Harid et al.，2002）。這種由遺傳導(dǎo)致的杏仁核對(duì)情緒刺激的興奮性差異支持了該結(jié)論。不過(guò)，也有一些其他研究并未發(fā)現(xiàn)此種關(guān)聯(lián)（Flory et al.，1999；Tsai，Hong，& Cheng，2002）。還有一些研究得出了相反結(jié)果。例如，使用極端得分個(gè)體做的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，短5-HTTLPR等位基因在低傷害回避群體中比在高傷害回避群體中出現(xiàn)的頻率更高（van Gestel et al.，2002）。2004年的一份元分析指出。這種可重復(fù)性的缺乏很大程度上是由于樣本量過(guò)小以及所使用的量表不同而導(dǎo)致（Sen，Burmeister，& Ghosh，2004）。分析者發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用大五人格量表測(cè)量的神經(jīng)質(zhì)與5-HTTLPR有顯著關(guān)聯(lián)，而運(yùn)用氣質(zhì)性格量表測(cè)量的傷害回避與5-HTTLPR不存在任何顯著關(guān)聯(lián)。2008年的另一份元分析也得出了類(lèi)似結(jié)論（Munaf6 et al.，2008）。然而，使用NEO-PI-R量表對(duì)4000多名被試進(jìn)行的一項(xiàng)大型研究發(fā)現(xiàn)，5-HTTLPR與神經(jīng)質(zhì)或其各維度（焦慮，抑郁，憤怒，敵意，自我意識(shí)，沖動(dòng)。易受傷害性）之間不存在任何關(guān)聯(lián)（Terracciano etal.，2009）。近年來(lái)，有研究者發(fā)現(xiàn)，與其雜合子同伴或短等位基因的純合子同伴相比，具有長(zhǎng)5-HTLPR等位基因的純合子個(gè)體通常更關(guān)注積極情感畫(huà)面，而選擇性地回避一同呈現(xiàn)的消極情感畫(huà)面（Fox，Ridgewell，& Ashwin，2009）。這表明他們通常更加樂(lè)觀。使用信息加工眼動(dòng)跟蹤評(píng)估法進(jìn)行的另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，短5-HTLPR等位基因攜帶者在視覺(jué)上更加偏愛(ài)積極場(chǎng)景而回避消極場(chǎng)景，長(zhǎng)5-HTLPR等位基因的純合子個(gè)體更加無(wú)偏地看待情緒場(chǎng)景（Beevers，Ellis，Wells，& McGeary，2009）。這表明，短5-HTLPR等位基因攜帶者可能比長(zhǎng)等位基因純合子個(gè)體對(duì)環(huán)境中的情緒信息更加敏感。對(duì)于5-HTLPR與人格特質(zhì)之間關(guān)系的這些看似不一致的結(jié)論，還有待進(jìn)一步研究確證。此外，一項(xiàng)最新研究顯示，5-HTLPR與Val66Met兩種多態(tài)性對(duì)傷害回避存在顯著交互作用（Ariaset al.，2012）。

除5-HTT基因外，研究者還對(duì)5-羥色胺系統(tǒng)中的另外兩個(gè)人格候選基因5-羥色胺2A受體基因（5-HT2A）和5-羥色胺2C受體基因（5-HT2C）進(jìn)行了考察。有研究者在雙極性精神障礙患者和健康控制組群體中檢驗(yàn)了5-HT2A的1號(hào)外顯子中的一種單核苷酸多態(tài)性與傷害回避維度之間的關(guān)聯(lián)，但是沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何關(guān)聯(lián)存在（Blairy et al.，2000）。還有研究者以健康日本人為樣本對(duì)5-HT2A的5種單核苷酸多態(tài)性進(jìn)行了考察，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)它們與氣質(zhì)性格量表的任何維度存在關(guān)聯(lián)（Kusumi et al.，2002）。就5-HT2C與人格的關(guān)系而言，研究者發(fā)現(xiàn)5-HT2C中的一個(gè)點(diǎn)突變與三維人格問(wèn)卷的獎(jiǎng)賞依賴(lài)維度和堅(jiān)持性維度存在關(guān)聯(lián)，并且DRD4與5-HT2C對(duì)獎(jiǎng)賞依賴(lài)存在顯著交互效應(yīng)（Ebstein et al.，1997）。然而，后來(lái)的一項(xiàng)重復(fù)性研究發(fā)現(xiàn)，5-HT2C對(duì)獎(jiǎng)賞依賴(lài)不存在主效應(yīng)，但DRD4與5-HT2C對(duì)獎(jiǎng)賞依賴(lài)確實(shí)存在顯著交互效應(yīng)（Kühn et al.，1999）。

3.3.3 去甲腎上腺素系統(tǒng)

在人格的分子遺傳學(xué)研究中，人們對(duì)去甲腎上腺素系統(tǒng)的關(guān)注遠(yuǎn)不及對(duì)多巴胺系統(tǒng)和5-羥色胺系統(tǒng)的關(guān)注多，但也取得了一些研究成果。有研究以健康被試為樣本，考察了去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體（NET）的一種外顯子限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性（RFLP）與氣質(zhì)性格量表中各維度之間的關(guān)系，但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何關(guān)聯(lián)存在（Samochowiec et al.，2001）。不過(guò)，另一項(xiàng)以朝鮮人為被試的研究表明，去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體的T-182C基因多態(tài)性與氣質(zhì)性格量表的獎(jiǎng)賞依賴(lài)維度存在顯著關(guān)聯(lián)（Ham，Choi，Lee，Kang，& Lee，2005）。有研究表明，在中國(guó)人被試中，αla腎上腺素受體基因（ADRAlA）和0c2a腎上腺素受體基因（ADRA2A）的多態(tài)性與三維人格問(wèn)卷各維度之間不存在任何關(guān)聯(lián)（Tsai，Wang，& Hong，2001）。而之前的另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，ADRA2A的一種常見(jiàn)單核苷酸多態(tài)性與易怒性、敵對(duì)性和沖動(dòng)性諸測(cè)量值之間的確存在某些關(guān)聯(lián)（comings et al.，2000）。關(guān)于去甲腎上腺素系統(tǒng)的諸候選基因與人格之間關(guān)系的研究，有待進(jìn)一步加強(qiáng)。

4 總結(jié)與展望

行為遺傳學(xué)通過(guò)數(shù)量遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)兩條取徑對(duì)人格遺傳性問(wèn)題進(jìn)行了不同層次的詳細(xì)探索，取得了較為豐富的研究成果，推進(jìn)了我們對(duì)人格遺傳程度和遺傳機(jī)制的深刻認(rèn)識(shí)，也有利于促進(jìn)人格研究的科學(xué)化。人格行為遺傳學(xué)研究的兩類(lèi)取向各具優(yōu)勢(shì)和不足。數(shù)量遺傳學(xué)取向借助生態(tài)研究設(shè)計(jì)從宏觀上估計(jì)遺傳變異對(duì)人格差異的解釋程度，資料獲取經(jīng)濟(jì)簡(jiǎn)單、技術(shù)要求低，并且結(jié)果解釋相對(duì)容易，但它無(wú)法確切地告訴我們究竟哪些基因或多態(tài)性導(dǎo)致了人格差異以及具體作用過(guò)程如何（Parens，2004），對(duì)研究設(shè)計(jì)和被試取樣的依賴(lài)性較強(qiáng)，況且面對(duì)遺傳與環(huán)境實(shí)際存在相關(guān)或交互作用的不爭(zhēng)事實(shí)，遺傳率的解釋意義往往遭到質(zhì)疑（Lerner，2011）。分子遺傳學(xué)取向擺脫了數(shù)量遺傳學(xué)取向存在的諸多不足，可以從DAN水平精確細(xì)微地探知造成人格障礙或差異的特定基因及其作用機(jī)制，但研究程序繁瑣復(fù)雜，對(duì)新興生物技術(shù)要求較高，在人格候選基因的選擇上帶有推測(cè)性，迄今為止尚未產(chǎn)生符合最初預(yù)期的可重復(fù)的實(shí)質(zhì)性人格研究成果（McClellan & King，2010）。除此之外，兩類(lèi)研究取向還存在諸多共同的問(wèn)題：一是受測(cè)量手段限制，對(duì)被試自陳報(bào)告依賴(lài)性高，往往會(huì)造成某些人格特質(zhì)在防衛(wèi)或偽裝心理作用下被隱藏；二是由于研究設(shè)計(jì)和技術(shù)、被試取樣、人格和基因自身復(fù)雜性以及環(huán)境與基因的交互作用等原因，研究結(jié)果的可重復(fù)性不高（Kim & Kim，2011）；三是受過(guò)去百余年消極心理學(xué)研究傳統(tǒng)的影響，所研究的對(duì)象主要是精神分裂癥、抑郁癥、多動(dòng)癥等病理人群（張文新，王美萍，曹叢，2012），缺乏對(duì)健康人群積極人格品質(zhì)的遺傳研究；四是研究成果的現(xiàn)實(shí)利用率低，未能把研究所得成果及時(shí)有效地轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實(shí)效益。

鑒于人格行為遺傳學(xué)研究所存在的諸多問(wèn)題，未來(lái)研究應(yīng)特別注意以下五個(gè)方面：

（1）強(qiáng)調(diào)兩種研究取向的有機(jī)結(jié)合，在數(shù)量遺傳設(shè)計(jì)中加入對(duì)特定基因型的直接測(cè)量。這兩種研究取向各有優(yōu)缺，可以相互彌補(bǔ)，況且分子遺傳學(xué)的許多工作需用傳統(tǒng)數(shù)量遺傳學(xué)設(shè)計(jì)綜合考慮環(huán)境與遺傳因素來(lái)完成。未來(lái)研究可以在數(shù)量遺傳設(shè)計(jì)中加入對(duì)特定基因型的直接測(cè)量，例如，可以先用數(shù)量遺傳學(xué)方法確定某種人格特征是否具有遺傳性以及遺傳到什么程度，然后再用分子遺傳學(xué)方法從根本上細(xì)微探究影響人格的具體基因及其作用方式。

（2）注重多學(xué)科和多范式的有效整合。人格的行為遺傳學(xué)研究是一項(xiàng)綜合性很高的困難工作，涉及遺傳學(xué)、心理學(xué)、生物學(xué)、神經(jīng)科學(xué)、醫(yī)學(xué)和社會(huì)學(xué)等多門(mén)學(xué)科，因此需要在更廣泛的視野下進(jìn)行多學(xué)科的整合研究。人格的遺傳機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，靠單一研究工具（如自陳問(wèn)卷）或研究范式很難獲得理想結(jié)果，今后應(yīng)在傳統(tǒng)研究范式的基礎(chǔ)上綜合采用腦成像、誘發(fā)電位、前脈沖抑制和計(jì)算機(jī)博弈模型等一些新的研究范式，從多個(gè)角度綜合考察和相互印證人格與基因的關(guān)系，從而彌補(bǔ)由自陳報(bào)告帶來(lái)的弊端，同時(shí)克服可重復(fù)性低的問(wèn)題。

（3）擴(kuò)大對(duì)健康人群積極人格品質(zhì)的研究。未來(lái)人格行為遺傳學(xué)研究不僅要研究病理人群的消極人格品質(zhì)，而且更要研究正常人群甚至超常人群的積極人格品質(zhì)，探究它們的遺傳性及分子作用機(jī)制，為積極人格品質(zhì)的培養(yǎng)提供遺傳學(xué)依據(jù)。

經(jīng)典遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)范文第4篇

大量研究表明，通過(guò)與Wnt信號(hào)通路上相應(yīng)的受體結(jié)合，DKK1對(duì)細(xì)胞的分化、增殖、遷移或癌變等特性進(jìn)行調(diào)控，在腫瘤發(fā)生方面發(fā)揮重要作用。Wnt/β-catenin信號(hào)通路參與胚胎發(fā)育及腫瘤形成，同時(shí)與造血系統(tǒng)發(fā)育、造血干細(xì)胞自我更新及某些惡性血液病密切相關(guān)。當(dāng)細(xì)胞分泌的Wnt蛋白與細(xì)胞跨膜受體卷曲蛋白(Frizzled)結(jié)合后，在輔助受體LRP-5/LRP-6的協(xié)同作用下，激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，使胞質(zhì)內(nèi)散亂蛋白(dishevelled)發(fā)生磷酸化而活化。磷酸化的散亂蛋白抑制了GSK-3β的活性，使β-catenin不能與Axin-APC-GSK-3β等形成降解復(fù)合物，從而使胞漿內(nèi)游離的β-catenin蛋白積聚，進(jìn)入細(xì)胞核，與淋巴增強(qiáng)因子(lymphoid-en-hancingfactor，LEF)/T細(xì)胞因子(T-cellfactor，TCF)結(jié)合，形成β-catenin/TCF/LEF轉(zhuǎn)錄復(fù)合體，使下游靶基因如C-MYC、cyclinD1等轉(zhuǎn)錄和表達(dá)增高(附圖)，最終促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。Mao等發(fā)現(xiàn)，DKK1作用通路是通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)Wnt蛋白結(jié)合LRP5/6受體而直接抑制Wnt蛋白活性，或通過(guò)含kringle結(jié)構(gòu)域的Kremen受體間接與LRP5/6受體結(jié)合，從而形成三聚體復(fù)合物，降低Wnt蛋白向細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)信號(hào)，阻斷經(jīng)典Wnt/β-catenin/TCF傳導(dǎo)通路，抑制腫瘤細(xì)胞增殖和侵襲，誘導(dǎo)其凋亡。

一、DKK1甲基化與急性白血病

急性白血病(acuteleukemia，AL)是一種與表觀遺傳學(xué)相關(guān)的疾病，具有多基因、遺傳學(xué)表型異質(zhì)性特點(diǎn)。大量研究表明，AL的發(fā)生與DKK1基因表達(dá)異常有密切關(guān)系。DKK1基因甲基化，引起基因表達(dá)下調(diào)或沉默，其抑制Wnt信號(hào)通路作用失活，導(dǎo)致Wnt信號(hào)通路激活，進(jìn)而引起腫瘤的發(fā)生。Griffiths等［9］研究表明，在169名原發(fā)性AML患者中，89%的患者骨髓冰凍樣本或外周血組織樣本有1個(gè)以上的抑制基因發(fā)生甲基化，其中DKK1甲基化率為16%，且其甲基化與AML患者的不良預(yù)后存在相關(guān)性;在檢測(cè)的白血病細(xì)胞系(HL-60，K562，KG1，HNT34，KG1a，U937和HCT116)中至少50%的細(xì)胞都會(huì)發(fā)生DKK1甲基化。Valencia等［10］研究表明，在AML細(xì)胞系(kasumi-1，KGla，HL-60，THP-1)中DKK1基因都發(fā)生高甲基化，184例AML患者DKK1基因啟動(dòng)子區(qū)域高甲基化狀態(tài)，甲基化發(fā)生率為32%。Suzuki等［11］研究發(fā)現(xiàn)，5例正常骨髓單核細(xì)胞樣本DKK1不發(fā)生甲基化，而47例AML患者骨髓樣本中DKK1甲基化率為29．8%，其中M2型病人更容易檢測(cè)到DKK1的甲基化，甲基化發(fā)生率為42．3%，10個(gè)伴t(8;21)染色體易位的AML患者中有5人發(fā)生DKK1甲基化。Raji、Molt-3和SK-NO-1細(xì)胞系均可觀察到DKK1甲基化，且多變量分析顯示DKK1甲基化是不良預(yù)后的一個(gè)危險(xiǎn)因素，與白血病的疾病進(jìn)展有關(guān)，但病人的5年總生存率與是否發(fā)生DKK1甲基化沒(méi)有明顯的相關(guān)性;研究還發(fā)現(xiàn)，RUNX1/RUNX1T1，CBFB-MYH11或者PML-RARA融合基因常與DKK1甲基化伴隨發(fā)生，均促進(jìn)白血病形成，而存在FLT3/ITD突變的11個(gè)AML患者沒(méi)有發(fā)現(xiàn)DKK1基因甲基化。這些結(jié)果顯示，F(xiàn)LT3/ITD突變可能不與DKK1甲基化同時(shí)發(fā)生。Hou等［12］發(fā)現(xiàn)，在269例AML患者中，166人有1個(gè)以上的Wnt抑制基因發(fā)生甲基化，其中DKK1甲基化率為30．1%。這些研究表明所有的Wnt抑制基因的異常甲基化導(dǎo)致的甲基化上調(diào)可能是Wnt抑制基因失活的主要機(jī)制。國(guó)內(nèi)朱珣珣等［13］研究發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組比較，AL患者DKK1基因mRNA表達(dá)顯著降低，正常對(duì)照組單個(gè)核細(xì)胞標(biāo)本不存在DKK1的甲基化，但AL患者中DKK1甲基化率為37．7%，其中急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)患者甲基化率為41．2%，AML患者中甲基化率為28．6%。一系列的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)DKK1基因啟動(dòng)子區(qū)域高甲基化，mRNA轉(zhuǎn)錄水平降低，DKK1蛋白表達(dá)降低，導(dǎo)致Wnt通路激活，從而引起AL的發(fā)生，且DKK1甲基化程度與病情的嚴(yán)重程度及預(yù)后有關(guān)。

二、DKK1甲基化與慢性白血病

慢性粒細(xì)胞白血病(CML)是具有Ph染色體和/或BCR-ABL融合基因陽(yáng)性的造血干細(xì)胞惡性增殖性疾病。朱雅姝等［14］研究表明，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的DKK1可以抑制慢性髓細(xì)胞白血病細(xì)胞K562的增殖。將DKK1基因用RNA干擾后與K562細(xì)胞共培養(yǎng)，可重新增加K562細(xì)胞Wnt信號(hào)通路中β-catenin表達(dá)，減弱對(duì)K562增殖的抑制作用。Zhu等［15］人研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的DKK1蛋白是Wnt信號(hào)通路強(qiáng)有力的抑制劑，可以抑制K562細(xì)胞增殖;當(dāng)DKK1基因被敲除或者使用抗體中和DKK1蛋白，DKK1對(duì)共培養(yǎng)的K562細(xì)胞的抑制作用則降低。Han等［16］研究表明，DKK1蛋白可以通過(guò)抑制Wnt信號(hào)通路，降低β-catenin含量，導(dǎo)致K562細(xì)胞凋亡增加，逆轉(zhuǎn)最終急變期CML的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)K562細(xì)胞的保護(hù)作用，使β-cate-nin水平降低。Filipovich等［17］研究發(fā)現(xiàn)，盡管Wnt信號(hào)通路在CLL中激活，而健康的B淋巴細(xì)胞和CLL細(xì)胞表達(dá)的DKK1基因mRNA及LRP6水平是等量的，在CLL中DKK1可能不發(fā)揮作用。然而Moskalev等［18］人研究表明，在CLL中DKK1甲基化水平明顯高于對(duì)照組，在EHEB和MEC-1細(xì)胞系中，DKK1甲基化發(fā)生率分別為68%和75%，12個(gè)CLL病人樣本中DKK1甲基化發(fā)生率為34%。研究結(jié)果的差異可能由于選擇的樣本影響或者樣本數(shù)量有限或者別的實(shí)驗(yàn)因素的影響，這需要進(jìn)一步研究證明。這些研究表明，不同類(lèi)型的慢性白血病中DKK1所起的作用可能不同，這為以后更深入的研究DKK1基因在慢性白血病中的功能提供參考。

三、白血病去甲基化治療的新進(jìn)展

去甲基化藥物主要是指DNMT抑制劑。此類(lèi)藥物在小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、白血病及骨髓增生異常綜合征等疾病中的應(yīng)用，獲得了顯著的療效。去甲基化藥物地西他濱(5-氮雜-2'-脫氧胞嘧啶，DAC)是一種天然的脫氧胞苷酸的腺苷類(lèi)似物，特異性的DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，可逆轉(zhuǎn)DNA的甲基化過(guò)程，激活沉默失活的抑癌基因，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞向正常細(xì)胞分化或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。Moskalev等［18］研究表明，5-氮雜-2'-脫氧胞嘧啶在CLL細(xì)胞系中可以降低DKK1基因甲基化水平，然而并沒(méi)有導(dǎo)致明顯的DKK1基因的mRNA水平表達(dá)增加。Suzuki等［11］研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)AML細(xì)胞株(SKNO-1)使用5-氮雜-胞嘧啶治療4d后，觀察到DKK1基因表達(dá)恢復(fù)，這提示DKK1甲基化抑制了DKK1基因表達(dá)。Va-lencia等［10］研究表明，地西他濱治療AML后，DKK1基因的表達(dá)水平呈劑量依賴(lài)性增加。孟真等［19］研究發(fā)現(xiàn)，使用去甲基化藥物三氧化二砷后在原本不表達(dá)抑癌基因SHP-1mRNA的HL-60細(xì)胞中，SHP-1得到表達(dá)，而高表達(dá)的原癌基因C-kit表達(dá)水平下降。當(dāng)使用不同濃度的三氧化二砷作用后，SHP-1mRNA的表達(dá)水平呈劑量依賴(lài)性地上升，而C-kitmRNA的表達(dá)水平隨劑量增加而下降。雖然地西他濱在白血病的治療中取得了明顯療效，但由于使所有基因去甲基化，因此也有可能誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生。目前的研究主要是靶向誘導(dǎo)DKK1去甲基化，這在白血病中還沒(méi)有新進(jìn)展，但在多發(fā)性骨髓瘤已取得一定的成果。如針對(duì)DKK1蛋白抑制成骨細(xì)胞激活破骨細(xì)胞而導(dǎo)致的溶骨性病變，可使用DKK1的中和抗體、蛋白酶體抑制劑、多肽疫苗免疫治療及調(diào)節(jié)因子等，這些方法均顯示出較好的療效［20］。另有研究表明，在結(jié)腸直腸癌中使用生物活性物質(zhì)維生素D3可以通過(guò)增加DKK1基因表達(dá)來(lái)調(diào)控Wnt/β-catenin信號(hào)通路［21］。使用維生素D3(100nmol/L)治療結(jié)腸直腸癌細(xì)胞株SW480-ADH，2d后腫瘤抑制基因DKK1表達(dá)增加，而致癌基因DKK4表達(dá)降低，其具體的機(jī)制還有待進(jìn)一步研究證實(shí)，但這也為我們治療提供了一個(gè)方向，或許在白血病治療中也有一定的參考意義。

四、問(wèn)題與展望

經(jīng)典遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)范文第5篇

我今年五月畢業(yè)于美國(guó)的圣約翰學(xué)院。圣約翰學(xué)院在美國(guó)以極端的通識(shí)教育著稱(chēng)，四年都不分專(zhuān)業(yè)，所有課程基本上是必修，均是原典閱讀和由教授帶領(lǐng)的十幾人的小班討論。課程的核心是貫穿四年的經(jīng)典閱讀討論會(huì)，按照規(guī)定好的、大致基于年代順序的書(shū)單進(jìn)行：大一有荷馬、柏拉圖、亞里士多德、索福克勒斯、埃斯庫(kù)羅斯等古希臘的作品，大二有古羅馬到文藝復(fù)興時(shí)期的圣經(jīng)、塔西陀、奧古斯丁、阿奎那、馬基雅維利等，大三包括近代的笛卡爾、彌爾頓、盧梭、休謨、康德，一直到大四的黑格爾、尼采、托克維爾、托爾斯泰、海德格爾等人的著作。

與核心經(jīng)典討論班同時(shí)進(jìn)行的還有語(yǔ)言、數(shù)學(xué)和科學(xué)三門(mén)討論課。語(yǔ)言課在四年內(nèi)學(xué)習(xí)古希臘文和法語(yǔ)，每門(mén)語(yǔ)言在進(jìn)行半年的語(yǔ)法和單詞學(xué)習(xí)以后，細(xì)讀和翻譯相關(guān)的經(jīng)典作品，大一大二的希臘文課，翻譯柏拉圖的《美諾》和一部古希臘戲劇；高年級(jí)的法語(yǔ)課翻譯拉辛的戲劇《費(fèi)德?tīng)枴?、波德萊爾的詩(shī)歌和福樓拜的小說(shuō)《簡(jiǎn)單的心》；同時(shí)還會(huì)穿插細(xì)讀一些經(jīng)典的英文作品，比如喬叟、莎士比亞、?？思{、喬伊斯等人的作品。

數(shù)學(xué)課和科學(xué)課也遵循原典小班討論的原則。數(shù)學(xué)課四年必修。主要作品有以幾何方法為主寫(xiě)成的歐幾里德的《幾何原本》、托勒密的《天文學(xué)大成》、阿波羅尼斯的《圓錐曲線論》；近代的代數(shù)創(chuàng)立時(shí)期的韋達(dá)、笛卡爾等人的作品；牛頓、萊布尼茨、歐拉、戴德金等關(guān)于微積分和實(shí)數(shù)理論的著作；一直到羅巴切夫斯基的非歐幾何原著，和康托、龐加萊、羅素、哥德?tīng)柕热岁P(guān)于嚴(yán)格公理化和數(shù)理邏輯的著作。在閱讀討論的同時(shí)，每位同學(xué)都必須輪流到黑板前做相關(guān)的演算和證明。

數(shù)學(xué)課上的很多閱讀是些大部頭的作品，而在科學(xué)課上，閱讀材料中論文和短文章的比例要高一些。生物課主要是觀察生物學(xué)，比如哈維、歌德、林奈，其次是進(jìn)化論、遺傳學(xué)，諸如達(dá)爾文、摩爾根、沃森和克里克的著作或論文，同時(shí)伴有不同時(shí)期探討生命本質(zhì)的文章。化學(xué)課僅有半年，閱讀圍繞著分子和原子發(fā)現(xiàn)時(shí)期各種觀點(diǎn)的論文。物理課是科學(xué)課中最系統(tǒng)的，總時(shí)長(zhǎng)約兩年，從經(jīng)典物理時(shí)期的伽利略、惠更斯、笛卡爾、牛頓、萊布尼茨、安培、法拉第、麥克斯韋，到相對(duì)論和量子力學(xué)創(chuàng)立階段的愛(ài)因斯坦、普朗克、玻爾、薛定諤、海森堡等人的文章或論文。和數(shù)學(xué)課一樣，每位同學(xué)都必須輪流在全班面前進(jìn)行講解、演算或證明。

除此之外，圣約翰的必修還有一年多的古典音樂(lè)：有合唱和樂(lè)理學(xué)習(xí)，還有對(duì)經(jīng)典音樂(lè)作品，比如巴赫的馬太受難曲、莫扎特的魔笛、貝多芬的英雄交響曲的分析、賞析和討論。

我們唯一的選修課是高年級(jí)才有的八周的精讀課，課程的開(kāi)設(shè)五花八門(mén)，有核心討論課書(shū)目中書(shū)籍的更深入閱讀，也有天文學(xué)經(jīng)典、凱恩斯、維特根斯坦、納博科夫、印度史詩(shī)等等。

二、為什么要讀經(jīng)典原著

圣約翰學(xué)院最突出的特點(diǎn)，就是對(duì)經(jīng)典原著和小班討論的極端強(qiáng)調(diào)。事實(shí)上，它們幾乎構(gòu)成了我四年絕大部分的課內(nèi)生活。只有在必要的時(shí)候，才使用教科書(shū)、二手資料和習(xí)題。我無(wú)意論證這種極端的教育是否可以是理想中的完美教育的一種。我其實(shí)認(rèn)為，任何極端的東西都肯定有它不足、矯枉過(guò)正甚至糟糕的地方。

關(guān)于閱讀經(jīng)典原著，我想也許每個(gè)人都會(huì)問(wèn)，為什么要讀經(jīng)典原著。當(dāng)時(shí)我去圣約翰，只是覺(jué)得閱讀這些原著是件很牛、很酷、很值得炫耀的事情，四年讀下來(lái)，如果又懂古希臘文又懂量子力學(xué)，天下能有幾個(gè)人能有這等本事。大一的古希臘年還算好，到了大二，閱讀圣經(jīng)和宗教，我的心情有時(shí)候都如中世紀(jì)般黑暗了。我找到我的老師，開(kāi)始認(rèn)真地問(wèn)為什么要讀經(jīng)典？我當(dāng)時(shí)依然想不通的問(wèn)題是：一，為什么圣約翰要抑制學(xué)生們的創(chuàng)造力和創(chuàng)造欲，強(qiáng)迫學(xué)生必修經(jīng)典，而不是根據(jù)自己的喜好和特長(zhǎng)，自由選擇自己的閱讀和專(zhuān)攻；二，為什么要拋開(kāi)現(xiàn)代科學(xué)和文明的積累，忽略宇宙大爆炸、神經(jīng)科學(xué)、博弈論和行為科學(xué)的最新研究成果，而研讀看似原始，甚至錯(cuò)誤的古代的地心說(shuō)、靈魂學(xué)說(shuō)或是倫理學(xué)。除了陶冶情操和考古考據(jù)以外，這樣的閱讀為什么必要？

關(guān)于第一個(gè)問(wèn)題，我的老師回答說(shuō)，創(chuàng)造力可以是好事，但也可以是壞事。他認(rèn)為，很多所謂有創(chuàng)造力的人，自己的身心并不健全，卻想著影響和改善這個(gè)世界。這樣的人在現(xiàn)實(shí)中其實(shí)已經(jīng)給世人帶來(lái)了諸多災(zāi)難。面對(duì)那些經(jīng)典著作，那些“有創(chuàng)造力”的人，往往以高高在上的眼光，在完全沒(méi)有花功夫讀書(shū)的情況下，就開(kāi)始用自己的獨(dú)特觀點(diǎn)、學(xué)說(shuō)，或者借后來(lái)人的觀點(diǎn)學(xué)說(shuō)，去“修正”、“質(zhì)疑”、“改進(jìn)”、“批判”，而不知這種個(gè)人的小聰明往往是多么廉價(jià)。在圣約翰的四年中，我和周?chē)娜私?jīng)歷了很多次這樣的閱讀經(jīng)驗(yàn)。從一開(kāi)始面對(duì)古代經(jīng)典時(shí)現(xiàn)代人審判官般的自傲，到細(xì)細(xì)品讀和討論中慢慢體會(huì)到其微言大義，以及個(gè)人的局限，以至最終有時(shí)候發(fā)展成為了對(duì)某些作品近乎宗教般的敬畏，或把它們當(dāng)成生命中的一個(gè)最可靠的慰藉了。通過(guò)對(duì)原典的閱讀，我學(xué)到的也許是在保持個(gè)性和創(chuàng)造力的同時(shí)，知道謙遜，認(rèn)識(shí)到自我性情和智性中的局限、褊狹甚至愚蠢。也許只有那些經(jīng)典作品的高度，才能讓我慢慢覺(jué)察到，我以前的很多小聰明和創(chuàng)造力，是真正只能用一個(gè)“小”字來(lái)形容的。按圣約翰一位同學(xué)的話講就是：“在讀那些書(shū)之前，我一直在沉睡?！?/p>

關(guān)于我當(dāng)時(shí)的第二個(gè)疑問(wèn)，即為什么要拋開(kāi)現(xiàn)代科學(xué)與文明那么久的積累，去讀那些古代的作品，我的老師當(dāng)時(shí)并沒(méi)有明確回答。但是在之后我逐漸察覺(jué)，圣約翰的這種教育方式并不是簡(jiǎn)單地認(rèn)為“積累”越多便越好。它的目的不在于積累知識(shí)，不在于追求通常所謂的知識(shí)上的“進(jìn)步”、專(zhuān)業(yè)上的進(jìn)取，或是追趕某學(xué)科最新的突破和進(jìn)展。這些當(dāng)然不一定不好，但是圣約翰學(xué)院似乎認(rèn)為這些都是研究生院，或是其他職業(yè)學(xué)校的專(zhuān)業(yè)化教育的任務(wù)，在這之前，需要做比專(zhuān)業(yè)化教育更“根本”的事情，即培養(yǎng)一個(gè)人思考的能力，磨礪人的品質(zhì)和心性。從這種意義上講，在圣約翰讀那些經(jīng)典并不一定是為了飽覽詩(shī)書(shū)，或是成為哲學(xué)家或古典專(zhuān)家什么的，而是為了成為一個(gè)真正的人。經(jīng)典，照這么說(shuō)，也許可以說(shuō)是最“人道”的書(shū)籍。

四年下來(lái)，也許我，或是我的一些同學(xué)最終會(huì)成為某門(mén)學(xué)科杰出的專(zhuān)家，但是我們并沒(méi)有像當(dāng)時(shí)我預(yù)期的一樣，成什么樣樣精通的通才。從學(xué)問(wèn)的角度講，四年內(nèi)學(xué)如此多的內(nèi)容只能是走馬觀花，一輩子的閱讀與學(xué)習(xí)才剛剛起步。這樣的原典閱讀，首先培養(yǎng)的也許并不僅僅在于學(xué)問(wèn)，而是做學(xué)問(wèn)或是不做學(xué)問(wèn)之前都要培養(yǎng)的一些東西，一些“人之為人”所普遍擁有的品性。

三、“會(huì)讀，會(huì)聽(tīng)，才會(huì)說(shuō)”

圣約翰學(xué)院的第二個(gè)突出特點(diǎn)就是小班討論。我對(duì)小班討論的認(rèn)識(shí)經(jīng)歷了和對(duì)原典閱讀的認(rèn)識(shí)相類(lèi)似的過(guò)程，而且我對(duì)討論的態(tài)度一度比對(duì)那些古代經(jīng)典還要傲慢。一開(kāi)始，我覺(jué)得書(shū)在手上，每個(gè)字都看得懂，看著看著，如果自己悟性不錯(cuò)，就應(yīng)該能讀懂了，有時(shí)候自己以為自己讀懂了，還暗中嘲笑那些大字兒看得懂，而居然讀不出意思的同學(xué)。于是，我一度都驕傲地覺(jué)得，討論就是僅僅展示我的閱讀成果，給別人答疑解惑而已。幫別人解惑成功，或是把別人的理解論證為“錯(cuò)誤”，自己的虛榮心就得到了滿足，為了這種虛榮心，有時(shí)哪怕讀不懂，也會(huì)用些牽強(qiáng)附會(huì)的方式跟別人假裝自己懂了。

不過(guò)后來(lái)我發(fā)現(xiàn)，與別人討論不僅僅可以是展示成果、答疑解惑，或是辯論觀點(diǎn)、戰(zhàn)勝或敗給對(duì)方。有時(shí)候我發(fā)現(xiàn)原本自己讀得一馬平川、毫無(wú)波瀾的文章，在與老師和同齡人的討論中，居然處處是問(wèn)題和亮點(diǎn)。有時(shí)，即便是我開(kāi)始認(rèn)為愚蠢或無(wú)知的問(wèn)題，后來(lái)我發(fā)現(xiàn)，即便這些問(wèn)題真是愚蠢，也極有可能給我另一個(gè)思考維度的啟發(fā)。

我進(jìn)圣約翰的第一堂討論班，老師便說(shuō)，要讓文本講話，不要讓你們的聲音蓋過(guò)了文本的聲音，要傾聽(tīng)文本的聲音，還有其他討論者的聲音；會(huì)讀，會(huì)聽(tīng)，才會(huì)說(shuō)。當(dāng)時(shí)覺(jué)得這并不會(huì)是什么難事。后來(lái)才慢慢體味到，討論桌上除了文本，除了觀點(diǎn)的歸納論證，還有多得多的東西：虛榮心、表現(xiàn)欲、競(jìng)爭(zhēng)欲、害羞，等等。低年級(jí)的討論課，很多時(shí)候充滿著各種各樣的問(wèn)題，有的人話太多，有的人總是沉默不語(yǔ)，有的人講話跑題不著邊際，甚至有的時(shí)候，會(huì)爭(zhēng)吵到把一些同學(xué)氣哭氣跑。但是經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的磨合，討論的質(zhì)量逐漸提高，每一位成員逐漸能以“我們”而不是“我”的角度發(fā)言。當(dāng)傾聽(tīng)文本、傾聽(tīng)他人和靜心思索成為一種習(xí)慣時(shí)，討論才能成為真正的關(guān)于文本的“對(duì)話”，而不僅僅是簡(jiǎn)單的發(fā)表觀點(diǎn)、炫耀知識(shí)和才智、或是辯論和爭(zhēng)論。也只是在這種時(shí)候，那些古老文本的微弱的聲音才能浮現(xiàn)，才能被我們捕捉，經(jīng)典對(duì)人的塑造才會(huì)更好體現(xiàn)出來(lái)。

四、通向自由的道路

由此看來(lái)，閱讀原著和小班討論實(shí)際上是相輔相成的。對(duì)于才情有限的絕大多數(shù)人（包括我在內(nèi)）來(lái)說(shuō)，沒(méi)有討論的閱讀，很可能無(wú)法突破自己理解上的褊狹和局限；而沒(méi)有閱讀的討論則只能限于個(gè)人的認(rèn)識(shí)水平上，沒(méi)有高度也沒(méi)有根基。

這樣的教育也許在很多人看來(lái)是有悖常理的：原典閱讀加討論往往是效率低下的。比起一般課堂上、教科書(shū)上的清楚簡(jiǎn)明的大綱或知識(shí)體系，原典的文字往往是模糊、讓人困惑的，討論課的進(jìn)程很多時(shí)候是繁瑣、冗長(zhǎng)的。圣約翰的理念是，不直接讓學(xué)生不加思考地接受，不機(jī)械地訓(xùn)練思維的能力和技巧，而是讓同學(xué)們親自參與現(xiàn)在幾乎所有人已經(jīng)習(xí)以為常的，或者是和我們現(xiàn)在完全不同的知識(shí)和思維方式，感受它們?cè)谡Q生時(shí)期的混沌和掙扎。圣約翰認(rèn)為，本科教育的首要目標(biāo)，不是智能和智力，也不是由著性子的那種自由和個(gè)性，而是用閱讀原典和小班討論的方式，歷練人的智性和性情。而這才是通向個(gè)體和群體的真正自由的道路。我的那位老師甚至用有些武斷的口氣說(shuō)，理想中的通識(shí)教育，其實(shí)正是真正關(guān)于自由的教育。

圣約翰學(xué)院的畢業(yè)生，有的去名校深造，有的去科學(xué)實(shí)驗(yàn)室和公司實(shí)習(xí)，有的去馬來(lái)西亞教英文，有的去格魯吉亞戰(zhàn)亂區(qū)普及通識(shí)教育，有人去餐館打工、開(kāi)出租車(chē)，或是跑到云南大理學(xué)烤面包和少數(shù)民族烹飪。我想，四年極端的通識(shí)教育，先不論其利與弊，給我的最重要的并不是滿腦子的古今學(xué)問(wèn)，我也并不認(rèn)為對(duì)自我的完善已經(jīng)結(jié)束，相反，這只是個(gè)開(kāi)始。

如果非要概括，圣約翰的讀書(shū)經(jīng)歷讓我體驗(yàn)到，對(duì)我來(lái)說(shuō)，重要的不僅僅是做學(xué)問(wèn)和熱愛(ài)閱讀，也不僅僅是個(gè)性和創(chuàng)造力，至少同樣重要的，還有智性、心靈和道德上的勇氣，和古希臘人所言的那種明智和審慎。我將用一生的時(shí)間去培養(yǎng)這些習(xí)慣和品質(zhì)。我也該意識(shí)到，自己能接受這樣的教育是多么的幸運(yùn)——這種幸運(yùn)給我?guī)?lái)了一個(gè)重要的義務(wù)，那就是為周?chē)娜?、為那些沒(méi)那么有運(yùn)氣的人、為這個(gè)社會(huì)，盡力做有益和有幫助的事情。