過敏性炎癥

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近年來隨著細(xì)胞免疫學(xué)、分子生物學(xué)和炎癥的研究不斷深入，將過敏性反應(yīng)的研究提高到新水平，已有不少新發(fā)現(xiàn)。本文就參與過敏性炎癥細(xì)胞及其生物特性、粘附分子和趨化因子在過敏性炎癥中的作用作一簡要介紹和敘述。

過敏性炎癥與臨床上常見的一些疾病如過敏性鼻炎、哮喘、皮炎等有關(guān)，長期來其發(fā)生機(jī)制一直受人關(guān)注，近年來隨著細(xì)胞免疫學(xué)、分子生物學(xué)和炎癥的研究不斷深入，將過敏性反應(yīng)的研究提高到新的水平，已有不少新發(fā)現(xiàn)。現(xiàn)就幾個(gè)主要問題簡述如下：

1參與過敏性炎癥的細(xì)胞及其生物學(xué)特性

在過敏性炎癥的發(fā)病中主要涉及過敏原、抗體、細(xì)胞、受體和介質(zhì)5個(gè)環(huán)節(jié)，其中細(xì)胞起著關(guān)鍵作用，他們有不同的受體又能分泌多種細(xì)胞因子和介質(zhì)，當(dāng)過敏原激發(fā)后在15～20分鐘所發(fā)生的速發(fā)相反應(yīng)主要與T細(xì)胞和肥大細(xì)胞有關(guān)，而在激發(fā)后4～24小時(shí)所發(fā)生的遲發(fā)相反應(yīng)則認(rèn)為由嗜酸粒細(xì)胞（Eos）和嗜堿粒細(xì)胞參與[1，2]。

1.1T細(xì)胞T細(xì)胞在過敏反應(yīng)中起著攸關(guān)重要的作用，因?yàn)樗俏ㄒ坏哪茏R別經(jīng)抗原遞呈細(xì)胞所處理的抗原物質(zhì)，當(dāng)被激活后可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子。從小鼠的研究可見，T細(xì)胞分為TH1和TH2二種亞型。在人類目前還無確切的標(biāo)記可鑒定TH1和TH2，只能根據(jù)細(xì)胞因子譜來區(qū)分。TH1主要產(chǎn)生γ干擾素和TNF-β；TH2產(chǎn)生IL-4、IL-5和IL-9，這二個(gè)亞群均產(chǎn)生GM-CSF、IL-2、IL-3、IL-10和IL-13。此二個(gè)亞群由共同的前身細(xì)胞TH0階段分別分化而成，影響因素包括遺傳素質(zhì)、所遭遇過敏原的理化性質(zhì)、不同的抗原處理和遞呈途徑、抗原遞呈細(xì)胞的類型以及所采用的MHC約束成分，其中主要的是使T細(xì)胞激活的細(xì)胞因子，它們決定了TH的分化，現(xiàn)知在IL-12作用下TH0分化為TH1；在IL-4作用下TH0分化為TH2，TH1參與遲緩型超敏反應(yīng)和清除胞內(nèi)寄生蟲、病毒的細(xì)胞免疫反應(yīng)，而TH2與過敏性炎癥反應(yīng)有關(guān)。TH2所分泌的IL-4是過敏性炎癥反應(yīng)關(guān)鍵的細(xì)胞因子，它除了上面提及的作用外還促使B細(xì)胞異型轉(zhuǎn)換，使之產(chǎn)生IgE并上調(diào)粘附分子的表達(dá)。IL-5可選擇性地作用于Eos促使他們最后分化、激活并持續(xù)存在于過敏性組織處。

1.2肥大細(xì)胞這是一種異質(zhì)性細(xì)胞，成熟的組織肥大細(xì)胞可根據(jù)所含的胰蛋白酶和糜蛋白酶分為3種類型。MCt型僅含有胰蛋白酶；MCtc型同時(shí)含胰蛋白酶和糜蛋白酶；MCc型僅含有糜蛋白酶。MCt型多見于肺和粘膜中；MCtc型在皮膚和粘膜下層；MCc型則見于腸和鼻粘膜下層[4]。根據(jù)編碼人胰蛋白酶CDNA的不同至少可將其分為5種，即肺中的α和β型，皮膚的Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型[5]。

人的肥大細(xì)胞從骨髓、臍帶血或胎肝前身細(xì)胞衍生。周圍血中的前身肥大細(xì)胞為非異嗜性CD34+、C-kit+、FcεⅠ+的單個(gè)核細(xì)胞，此種細(xì)胞也存在于皮膚、淋巴結(jié)和脾組織。在體外，IL-3和干細(xì)胞因子（SCF）能使前身細(xì)胞轉(zhuǎn)化為異嗜性胰蛋白酶+、FcεⅠ+的肥大細(xì)胞[6]。從過敏性鼻炎患者鼻活檢可發(fā)現(xiàn)上皮層內(nèi)和上皮下MCt型細(xì)胞增多，而MCtc型細(xì)胞數(shù)并未改變，提示MCt型細(xì)胞可能從血中移行至上皮。此型細(xì)胞表面帶有IgE分子，并依賴T細(xì)胞能很好地應(yīng)答特異性過敏原。用電子顯微鏡可觀察到從外科切下的過敏性鼻炎患者鼻甲中的肥大細(xì)胞在體外經(jīng)過敏原激發(fā)會脫顆粒產(chǎn)生組胺、白三烯（LTs，主要是LTC4）和前列腺素（PGD2）。肥大細(xì)胞還是細(xì)胞因子TNF-α的起源地，當(dāng)激活時(shí)它還會重新合成IL-4、IL-5和IL-6。IL-4主要定位在MCtc亞類，而IL-5和IL-6定位于MCt亞類[7]。

1.3Eos它在物理特性和功能上均呈異質(zhì)性，當(dāng)將外周血Eos經(jīng)Percoll作不連續(xù)性梯度離心可分為正常密度和低密度二種，這種物理特性的不同與其功能的差異有關(guān)。當(dāng)應(yīng)答醛化的細(xì)菌肽FMLP時(shí)低密度Eos產(chǎn)生氧自由基和LTC4[8]，并對靶細(xì)胞呈現(xiàn)明顯的細(xì)胞毒性，因而低密度Eos屬激活的Eos，雖然在過敏性哮喘和鼻炎患者外周血中低密度Eos量增加，但還是以正常密度占優(yōu)勢，而在各種體液卻以低密度Eos為主，參與過敏性炎性疾病組織的病損。從正常密度Eos轉(zhuǎn)變?yōu)榈兔芏菶os有著不同的機(jī)制，將外周血中正常密度的Eos培養(yǎng)在單純纖維母細(xì)胞上，當(dāng)存在pg水平的IL-3、IL-5或GM-CSF時(shí)可轉(zhuǎn)化成低密度Eos，此外，還有可溶性促炎癥刺激劑如血小板激活因子（PAF），C-C類趨化因子包括Rantes和單核細(xì)胞趨化肽（MCP）-3，或固相刺激劑如通過α6β1整合素將Eos粘附至層粘素，以及經(jīng)α4β1整合素（抗原VLA-4）使Eos結(jié)合至纖維連接素或結(jié)合至血管細(xì)胞粘附分子（VCAM-1）也能使Eos激活轉(zhuǎn)為低密度[9-13]。已了解Eos所具有的細(xì)胞毒性由Eos顆粒蛋白所致，成熟的Eos具有原發(fā)性和繼發(fā)性顆粒。原發(fā)性顆粒含有夏科雷登氏結(jié)晶蛋白質(zhì)，而繼發(fā)性顆粒含有多種蛋白質(zhì)包括一些細(xì)胞因子和4種細(xì)胞毒蛋白質(zhì)，即主要堿性蛋白（MBP），占Eos顆粒重要的50%；Eos陽離子蛋白（ECP），Eos衍生的神經(jīng)毒素（EDN）和獨(dú)特的Eos的氧化酶（EPO），前面二種在體外具有強(qiáng)的殺蠕蟲活性，且對哺乳類細(xì)胞也有毒性。ECP、EPO特別是MBP能使體外培養(yǎng)的呼吸道上皮細(xì)胞纖毛停動和脫落，類似哮喘上皮的病理變化。在哮喘的氣道可證明有MBP沉著。且可從哮喘患者痰中發(fā)現(xiàn)達(dá)到細(xì)胞毒濃度的MBP。Eos顆粒蛋白也見于過敏性鼻炎的洗滌液中，除了細(xì)胞毒作用外，MBP和EPO也可引起嗜堿粒細(xì)胞呈非細(xì)胞毒性組胺釋放和Eos的非細(xì)胞毒性脫顆粒。近來又觀察到Eos無論在體內(nèi)或體外都能產(chǎn)生促炎癥細(xì)胞因子，其中有些細(xì)胞因子似乎是預(yù)先形成并貯存在Eos繼發(fā)性顆粒中，并由外吐方式釋放。從鼻息肉或過敏性鼻炎的Eos可觀察到它也能釋放多種細(xì)胞因子包括巨噬細(xì)胞炎性蛋白（MIP）-1α、TNF-α、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-α和β、IL-4、血小板衍生的生長因子，IL-5和GM-CSF[14-16]。在上呼吸道炎癥疾病中Eos所產(chǎn)生的細(xì)胞因子能介導(dǎo)白細(xì)胞的趨化和激活，纖維母細(xì)胞上粘附分子受體的表達(dá)，所有這些過程在慢性過敏性炎癥和全年的鼻炎發(fā)病中有著重要作用。在體內(nèi)Ecs也是IL-5和GM-CSF的源泉，進(jìn)而再激活Eos并延長其活力，再則這些細(xì)胞因子在極微量時(shí)（PM）還可在體外抑制Eos的調(diào)亡，從而延長外周血Eos的壽命。

1.4嗜堿性細(xì)胞長期來由于嗜堿粒細(xì)胞與肥大細(xì)胞有很多相似之處，因而經(jīng)常通過取材容易的嗜堿粒細(xì)胞的研究來判斷肥大細(xì)胞的功能，甚至認(rèn)為它就是肥大細(xì)胞的前身細(xì)胞。近年來隨著方法學(xué)改進(jìn)，從以下可證明這是二種不同的細(xì)胞群：①表面標(biāo)志不同，嗜堿粒細(xì)胞除了與肥大細(xì)胞共有FcεRⅠ標(biāo)志外，還有白細(xì)胞的抗原，F(xiàn)cγRⅡ、整合素LFA-1和Mac-1標(biāo)志，而沒有肥大細(xì)胞的標(biāo)志，即具有針對SCF的C-kit受體；②所釋放的介質(zhì)不同。嗜堿粒細(xì)胞不釋放PGD2；③釋放介質(zhì)能力不同，除了與肥大細(xì)胞相同能通過細(xì)胞表面的IgE與特異性抗原或抗IgE相結(jié)合，釋放介質(zhì)外，能引起嗜堿粒細(xì)胞釋放介質(zhì)能力的其他物質(zhì)遠(yuǎn)較肥大細(xì)胞多，包括補(bǔ)體片段（C5a、C3a），F(xiàn)MLP和多種細(xì)胞因子如IL-1、IL-3、SCF、GM-CSF都能使其產(chǎn)生依賴IgE的介質(zhì)釋放，其中以IL-3最為明顯，它可通過嗜堿粒細(xì)胞表面的高親和力IL-3受體，使之成為高度激活狀態(tài)，易于釋放包括花生四烯酸代謝產(chǎn)生在內(nèi)的介質(zhì)，而肥大SCF敏感[17]。近來采用重組的趨化因子作研究，發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞趨化激活因子（MCAF）和單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP）-3也均是嗜堿粒細(xì)胞強(qiáng)的激活劑；④對激素和H2拮抗劑敏感性不同，嗜堿粒細(xì)胞對激素十分敏感，其釋放介質(zhì)能力易被激素和H2拮抗劑dimaprit所抑制，而肥大細(xì)胞對比并不敏感，正因?yàn)橛幸陨喜町悾庞锌赡苎芯渴葔A粒細(xì)胞在過敏性炎癥中的作用，而不至于與肥大細(xì)胞相混淆。近年來已觀察到用抗原作鼻腔激發(fā)后在遲發(fā)相反應(yīng)（LPR）時(shí)嗜堿粒細(xì)胞伴隨Eos浸潤在鼻粘膜下層。從鼻洗滌液中也發(fā)現(xiàn)在抗原激發(fā)8小時(shí)組胺呈第二次增高，緊隨是TAME酯酶活性（主要是舒緩激肽釋放酶）而無肥大細(xì)胞的產(chǎn)生PGD2，表明此時(shí)的介質(zhì)由嗜堿粒細(xì)胞所釋放，也有報(bào)道從患嚴(yán)重哮喘而死亡的患者氣道中可見到嗜堿粒細(xì)胞增多[18]，這一些都證實(shí)哮堿粒細(xì)胞參與了過敏性炎癥的發(fā)病。晚近又進(jìn)一步證實(shí)嗜堿粒細(xì)胞還是細(xì)胞因子的豐富源地，體外用免疫刺激劑刺激如抗IgE刺激，可使其在5～10分鐘內(nèi)就會釋放預(yù)先形成的IL-4以及在刺激4小時(shí)再次釋放重新合成的IL-4和IL-13等,而T細(xì)胞在抗原刺激時(shí)至少需12～16小時(shí)才能產(chǎn)生LF-4[19]。也有將鈍化的臍帶血啫堿粒細(xì)胞用PMA和ionomycin刺激可使之產(chǎn)生IL-4，其量超過哮喘CD+4細(xì)胞所釋放的IL-4，而在臍帶血中的CD+4細(xì)胞并不會產(chǎn)生IL-4，且表達(dá)的IL-4mRNA也很弱，提示促使TH2細(xì)胞成熟的IL-4可能來自嗜堿粒細(xì)胞[20]。

2粘附分子和趨化因子在過敏性炎癥中的作用

上述細(xì)胞募集到炎癥區(qū)，涉及不同的細(xì)胞激活，釋放可溶性介質(zhì)和表達(dá)細(xì)胞表面的粘附分子，這是一個(gè)互相協(xié)調(diào)的級梯過程，在變應(yīng)性炎癥，抗原的激發(fā)可使肥大細(xì)胞和TH2細(xì)胞激活，釋放可溶性介質(zhì)，這些介素刺激內(nèi)皮細(xì)胞表面細(xì)胞表面的粘附分子，進(jìn)而使白細(xì)胞通過滾動移行至靶組織，然后是可逆性粘附及白細(xì)胞激活，穿過內(nèi)皮細(xì)胞，在此過程中不同種的粘附分子和趨化因子分別在特定時(shí)間參與[21]。由于粘附分子與過敏性質(zhì)炎癥的關(guān)系已有報(bào)道，這里不再贅述，僅就炎性細(xì)胞流動進(jìn)入過敏性炎癥區(qū)各階段中的作用簡述，而有關(guān)趨化因子的作用將在最后詳述。

2.1滾動炎癥細(xì)胞沿著血管壁滾動并粘附致炎癥區(qū)內(nèi)皮細(xì)胞，主要借助于白細(xì)胞表面所表達(dá)的L-選擇素，一旦白細(xì)胞被激活或粘附至受刺激的內(nèi)皮細(xì)胞，L-選擇素分子就從白細(xì)胞上脫落，P和E選擇素接著發(fā)揮作用，經(jīng)炎性介質(zhì)如組胺、LTs、LTC4的作用使內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)P-選擇素，而E-選擇素僅在細(xì)胞因子或內(nèi)毒素刺激下才表達(dá)。

2.2粘附P和E-選擇素可分別與白細(xì)胞表面相應(yīng)的配體PSGL-1和Syaly-Le結(jié)合，形成牢固的鍵，使白細(xì)胞粘附在內(nèi)皮細(xì)胞，避免白細(xì)胞擴(kuò)散，并激活白細(xì)胞表面的整合素粘附分子包括CD11/CD18和VLA-4，在此同時(shí)，趨化因子和炎性細(xì)胞因子激活血管內(nèi)皮細(xì)胞使其表達(dá)ICAM-1和VCAM-1，CD11/CD18是ICAM-1的受體，表達(dá)在白細(xì)胞表面，而VLA-4則是VCAM-1的受體表達(dá)在Eos、嗜堿粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞表面，當(dāng)它們相互反應(yīng)，互相粘附時(shí)有利于細(xì)胞的激活和穿內(nèi)皮移行。由于VCAM-1針對上述幾種重要的效應(yīng)細(xì)胞，因此它在變應(yīng)性炎癥中的作用可能更為重要。從哮喘患者體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)VCAM-1的表達(dá)與所浸潤的Eos數(shù)量相符。由T細(xì)胞所產(chǎn)生IL-4可特異性上調(diào)VCAM-1的表達(dá)，但并不影響ICAM-1和E選擇素在內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)。已觀察到IL-4能有效地使嗜堿粒細(xì)胞和Eos粘附至內(nèi)皮細(xì)胞，并與劑量有關(guān)。IL-4也能增強(qiáng)IL-1和TNF-α對VCAM-1的表達(dá)和Eos的粘附。采用抗VCAM-1和抗VLA-4抗體可在小鼠哮喘模型預(yù)防抗原誘導(dǎo)Eos浸潤至氣道，并可降低T細(xì)胞的浸潤，而采用抗ICAM-1和VLA-1的抗體作用就較弱。

2.3貯留炎癥區(qū)當(dāng)白細(xì)胞進(jìn)入過敏性炎癥的組織或氣道，上皮細(xì)胞提供了適宜環(huán)境有利于白細(xì)胞貯留，并延長其壽命，保持或促進(jìn)白細(xì)胞的激活，其中趨化因子的作用尤為突出。趨化因子是近10年來所發(fā)現(xiàn)的一組具有趨化功能的細(xì)胞因子，他們可趨化和激活白細(xì)胞、單核細(xì)胞和T細(xì)胞，可分為3個(gè)亞類，其中的CXC和CC類變應(yīng)性炎癥有關(guān)。CXC類包括IL-8、粒細(xì)胞激活因子/黑色素瘤生長刺激因子（GROα/MGSA），上皮細(xì)胞激活肽78（ENA-78），中性粒細(xì)胞激活因子-2（NAP2）、γ干擾素誘導(dǎo)蛋白10（IP-10）和Mig。CC類包括Rantes、單核細(xì)胞炎性肽1α和1β（MIP-1α,MIP-1β），單核細(xì)胞趨化肽（MCP-1，2，3）、Eotaxin和HCC-1。趨化因子對靶細(xì)胞有一定的特異性，CXC類中的IL-8是經(jīng)常與過敏性疾病有關(guān)，它主要作用于中性粒細(xì)胞，而CC類則作用于單核細(xì)胞，在一定情況下也可作用于嗜堿粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和Eos，因而在過敏性炎癥中CC類顯示是效應(yīng)細(xì)胞募集和激活最強(qiáng)的刺激劑。已有很多的研究證實(shí)Rantes、MIP-1α和MCP-3參與支氣管哮喘，過敏性鼻炎和離位性皮炎這一類過敏性疾病的發(fā)病[22]。近來已鑒定了編碼相當(dāng)于豚鼠Eotaxin的人基因，并證實(shí)此細(xì)胞因子表達(dá)在上皮細(xì)胞，提示它在過敏性炎癥中也起著重要作用。至今已鑒定了20個(gè)編碼趨化因子的基因，其中至少有2個(gè)編碼2個(gè)人Eotaxin，新的趨化因子還包括了CCF18和HHC-1。CCF18趨化CD+4T細(xì)胞克隆而HHC-1誘導(dǎo)單核細(xì)胞內(nèi)C+a改變，除刺激細(xì)胞募集，趨化因子還可作用于白細(xì)胞刺激其穿過內(nèi)皮細(xì)胞移行和上調(diào)粘附分子，這些過程對白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞進(jìn)入過敏性炎癥區(qū)起著關(guān)鍵作用。在此領(lǐng)域的研究正在不斷地深入，相信隨著對白細(xì)胞和T細(xì)胞募集及受體-配體相互機(jī)制的進(jìn)一步闡明，將有利于發(fā)掘新一代更有效的防治過敏性炎癥的藥物，使過敏性炎癥有關(guān)的疾病能得以控制。

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