精準醫學前景
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精準醫學前景范文第1篇
【中圖分類號】R4 【文獻標識碼】A 【文章編號】1671-8801（2015）03-0029-02
美國總統奧巴馬在2015年國情咨文演講中談到了“人類基因組計劃”（Human Genome Project）所取得的成果，并宣布了新的項目――精準醫療計劃（Precision Medicine Initiative）。精準醫療由個性化醫療（personalized medicine）的概念進化而來。對精準醫學在腫瘤個體化治療中的應用，以助于對這一新概念的更好認識和應用。
1 什么是精準醫學？
美國“精準醫學”計劃主要體現為：啟動“百萬人基因組計劃”；做好隊列（cohort）及對照，建立與臨床有關的“史無前例的大數據”；尋找引發癌癥的遺傳因素，繼續美國已經開始的癌癥基因組研究計劃；建立評估基因檢測的新方法，保護知識產權與有關版權的管理和保證精準醫學和相關創新的需求；制定一系列的相關標準和政策，保護個人隱私和各種數據；PPP（Public-Private-Partnership，公私合作）模式：企業家和非盈利組織參加。上述內容又可以概括為三方面，即科學內容（百萬美國人測序與癌癥基因組）；政府功能的相應改變及法規標準的建立，以及公私合作，社會參與。白宮科學技術辦公室科學部副主任Jo Handelsman1將精準醫學描述為“一種考慮人群基因、環境和生活方式個體差異的促進健康和治療疾病的新方法”。事實上，在20世紀80年代后期，不同機構的研究人員就已經發現了一種過表達HER2蛋白的侵襲性乳腺癌亞型。1998年美國食品和藥物管理局（FDA）批準的曲妥珠單抗是首個癌癥分子靶向治療，用于治療HER2過表達的轉移性乳腺癌患者，但當時沒有考慮影響療效的分子和遺傳因素。
2 精準醫學在血液病治療中的應用
慢性粒細胞白血病（CML）是一種骨髓中干細胞DNA異常引起的造血干細胞疾病，9號和22號染色體片段易位產生的異常蛋白酪氨酸激酶稱之為BCR-ABL，可引起白細胞無限制地增殖，凋亡減少，最終導致白細胞數目的急劇增加。伊馬替尼（imatinib） 2是一種酪氨酸激酶抑制劑，對B CR-ABL酪氨酸激酶有特異性抑制作用，已成為CML一線治療。早期在伊馬替尼治療慢性髓細胞白血病的臨床試驗研究中發現，一部分患者對靶向治療原發耐藥，或逐漸反應不佳，進一步基因檢測發現存在T315I突變。迄今為止，發現耐藥突變尤其是T315I突變的患者占Bcr-Abl突變的10%-20%，目前被批準為CML的酪氨酸激酶抑制治療包括：伊馬替尼、尼羅替尼、和達沙替尼，根據患者基因檢測選擇能覆蓋耐藥基因的治療，可促進臨床療效。因此，目前提出的精準醫學，主要是對腫瘤基因譜測序，進而研發靶向特異性生物標志的治療，用于具有特異性生物標志陽性的敏感腫瘤患者。
腫瘤的另一種精準醫學應用是根據腫瘤基因或分子譜替代腫瘤類型，對患者采用個體化治療策略。諾華公司最近推出了一項名為 “Signature” 的臨床試驗計劃3，根據遺傳學分類選擇靶向新藥進行治療，而不考慮患者是乳腺癌，肺癌還是其他腫瘤類型。諾華公司描述這項試驗為“患者方案”試驗，因為是根據識別患者的分子標志物進行的新藥治療。這些試驗正在研究的治療包括buparlisib，dovitinib，binimetinib，encorafenib和sonidegib。Sloan Kettering紀念癌癥中心（MSKCC）的“籃子試驗”也是類似的概念4，將具有相同的分子靶點的不同腫瘤患者進行同一種靶向藥物治療。
3 未來發展方向
個體化醫學在全球風起云涌，基因測序技術也相應的蓬勃發展，尤其是個體化用藥基因檢測與無創產前DNA檢測，形成了個體化診療的重要基礎。個體化診療或個體化醫學是以每個患者的信息為基礎決定治療方案，從基因組成或表達變化的差異來把握治療效果或毒副作用等應答的個性，對每個患者進行最適宜的藥物療法治療，如癌癥的藥物有效率為25%，風濕性關節炎的藥物有效率為50%，而同一藥物在不同個體內的效果差異最高可達300倍。著名遺傳學家賀林院士表示，轉化醫學 = 精準醫學 = 個性化醫療，轉化醫學是口號， 精準醫學是標準，個體化醫學是目標，而遺傳咨詢是紐帶，貫穿始終。在血液學腫瘤的研究和學習中，個體化治療的理念由來已久，新的靶向藥物甚至對傳統化療以及移植提出挑戰，有望取代傳統治療，進一步改善療效。隨著國內醫學發展與國際的迅速接軌，相信未來基于靶向藥物的個體化治療策略將使更多腫瘤患者獲益。
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精準醫學前景范文第2篇
[關鍵詞] 中藥；DNA甲基化；研究進展
[中圖分類號] Q523 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）06（c）-0030-04
[Abstract] Epigenetics is a genetic change of the organism phenotype or gene expression， but its alterations do not involve the changes of DNA sequences， which emphasizes the interaction between genes and environment， and it has been becoming a hot content in the frontier research of life sciences. As one content of the research progress of epigenetics and a kind of reversible modification in response to internal and external environmental changes， the abnormal of DNA methylation pattern is associated with many diseases. Previous studies show that the traditional Chinese medicine plays a role for disease treatment by DNA methylation modification. This paper summarizes the recent studies of traditional Chinese medicine in regulating the DNA methylation from the aspects of different drug properties of traditional Chinese medicine， traditional Chinese medicine monomer and Chinese compound formula， so as to provide theoretical basis for further studying the targets and mechanism of traditional Chinese medicine in the process of treatment.
[Key words] Traditional Chinese medicine； DNA methylation； Research progress
表^遺傳學是將遺傳因素和環境因素的系統整合，使得生物系統不僅具有像基因組一樣復雜系統的穩定性，同時還具有很好的適應性和精準的反應性[1]。因此，現代表觀遺傳學原理與中醫的整體觀念、天人相應等理論不謀而合。DNA甲基化是表觀遺傳學重要的研究內容之一，通常是指由DNA甲基轉移酶的催化的DNA序列中腺嘌呤（A）或胞嘧啶（C）中的堿基與甲基（-CH3）發生共價結合，DNA甲基化可以通過細胞分裂傳遞給子細胞。現代研究表明，中藥具有很強的調節DNA甲基化水平的能力。本文綜述了中藥在對DNA發生甲基化修飾所產生的影響，進而進一步探索了中藥與DNA甲基化修飾之間所具有的關系。
1 DNA甲基化的概述
DNA甲基化是表觀遺傳機制中最早被發現與基因沉默相關的內容[2]，一般是在基因調控元件（如啟動子）的CpG區域發生-5mC的修飾，即在DNA甲基化轉移酶（DNA-methyl transferase，DNMT）作用下，甲基基團合成到CpG中胞嘧啶第5位碳原子上[3]的過程。因此，DNA甲基化轉移酶在對調控DNA甲基化、遺傳印記、胚胎發育、正常細胞功能的維持以及人類疾病的發生均起著重要作用。DNMT在哺乳動物家族中包含5個成員，分別為DNMT1、DNMT2、DNMT3A、DNMT3B和DNMT3L，但具有甲基轉移活性只有DNMT1、DNMT3A和DNMT3B[4]。當細胞中非甲基化CpG被甲基化后，甲基結合蛋白便與之結合，染色質構象發生改變并導致基因表達沉默。如果在啟動子區域發生DNA甲基化，轉錄因子與啟動子結合將直接受到阻礙，導致基因轉錄水平降低或不能轉錄[5-6]。研究表明，DNA甲基化修飾可通過多種途徑調控特定基因的表達，影響細胞發展進程，維持細胞穩定，一旦甲基化修飾出現異常，就會引起相應疾病的發生[7]。DNMT家族在DNA甲基化修飾過程中起到了非常重要的調控作用，而中藥對DNA甲基化調控作用正是通過調節DNMT家族表達水平來實現的。
2 中藥對DNA甲基化的調控
2.1 不同藥性中藥對DNA甲基化的影響
中藥的藥性分為寒、熱、溫、涼，而不同藥性的中藥對DNMT家族的調控作用也不同。一般來說，寒、涼藥具有清熱、瀉火、利尿、化痰、涼血、滋陰、通便、開竅、熄風等作用。例如綠茶對DNMT表達起到抑制作用的是它的主要成分茶多酚和生物黃酮，進而調控DNA甲基化水平[8]。中藥野生甘菊的主要成分是小白菊內酯，小白菊內酯可利用其自身攜帶的γ-亞甲基內酯環與Cys1226 巰基發生烷基化反應[9]，通過催化結構域硫醇鹽來干擾轉錄因子Sp1與DNMT1啟動區結合，抑制DNMT1表達，從而導致細胞在G1期出現靜息[10]。研究發現，雷公藤根提取物雷公藤甲素可有效抑制乳腺癌細胞MCF-7中DNMT1、DNMT3A和DNMT3B基因的表達，進而調控p53和p73基因啟動子區的甲基化水平，抑制MCF-7細胞增殖[11]。雷公藤甲素還可通過抑制人髓系白血病細胞系HL-60細胞DNMT1和DNMT3B基因表達來調控DAPK-1基因的甲基化水平，并促使DAPK-1基因表達水平上升來抑制HL-60細胞增殖及誘導細胞凋亡[12]。與寒涼藥不同，溫熱藥一般具有溫陽、散寒、利水、通絡以及暖肝散結、回陽救逆等作用。例如有一種很好的DNA甲基化抑制劑姜黃素，它主要從我國傳統中藥姜黃根莖中提取，能通過抑制DNMT1活性來調控整個基因組的DNA甲基化水平。在中藥丹參提取物丹參酮ⅡA處理后的肝癌HepG2細胞中，發現DNMT1的mRNA表達水平明顯下降，提示丹參酮可通過調控DNA甲基化水平來抑制HepG2細胞的增殖[13]。
2.2 中藥單體成分對DNA甲基化的調控作用
在惡性腫瘤中DNA甲基化水平的異常是很常見的現象，可呈現出局部CpG島甲基化不同程度增高以及整體甲基化水平低下[14]。系統性紅斑狼瘡的基因組DNA甲基化水平普遍較低，而中藥砒霜中的主要成分三氧化二砷則可以通過提高自發性狼瘡小鼠脾臟單個核細胞DNMT1基因表達水平來提升DNA甲基化水平[15]。研究發現，對乳腺癌細胞系T47D的p16基因啟動子區CpG島，中藥成分CDP有去甲基化作用[16]。同時，CDP對抑癌基因GSTPl啟動子區的高甲基化狀態逆轉也具有一定的作用，從而提高其轉錄活性[17]。從中藥栝樓根提取的有效成分天花粉蛋白（trichosanthin，TCS）可有效抑制人乳腺癌MDA-MB-231細胞增殖，并誘導細胞凋亡，其主要作用機制就是通過TCS抑制DNMT家族的活性，進而調控SYK基因甲基化水平來實現的[18]。利用苦參堿處理白血病K562細胞后發現，DNA甲基化平均水平在整體細胞中出現明顯下降，并由此誘導了K562細胞的凋亡[19]。在不同濃度姜黃素處理的不同癌細胞中，均發現MGMT基因和p16基因的啟動子區CpG甲基化水平出現下降趨勢[20]。姜黃素還可降低鼻咽癌細胞中RECK基因的甲基化水平，通過調控MMP9的活性來抑制癌細胞生長，表明姜黃素在很多腫瘤細胞中均具有較好的去甲基化作用[21]。除此之外，在DU145前列腺癌細胞系中柚皮苷，香葉木苷和橙皮苷均具有去甲基化作用[22]。
中藥對DNA甲基化誘導的心血管疾病有逆轉作用，研究發現，動脈粥樣硬化和高血壓與11β-HSD2 基因有很強的關聯性，導致該基因轉錄活性及表達水平有所下降主要由該基因啟動子及第一外顯子區的CpG島發生甲基化引起，進而導致了血壓升高[23]。Liu等[24]通過將姜黃素和DNMT1的相互作用的分子對接發現，姜黃素發揮抑制DNMT的作用主要通過與DNMT1發生共價結合。賈鐳[25]發現影響DNMT3的表達是由可可及其產物來實現，DNMT3的表達可以改變動脈粥樣硬化進程。而在眼科疾病研究中，Farinelli等[26]發現視網膜色素變性會導致DNMT3a的表達增加，而DNA發生甲基化的水平增加則會引起相對應的位點基因的轉錄下降。視網膜母細胞瘤及葡萄膜黑色素瘤甲基化的高發生率也已被證實，其中抑癌基因啟動子區甲基化是導致癌癥發生的重要因素之一[27-28]。吳文婷等[29]通過對具有調節甲基化作用的中藥進行總結后認為，依據中醫的“同病異治、異病同治”的經典理論，具有補腎填精、益氣健脾活血、化痰散結等作用的中藥同樣也可作為眼科疾病的治療。
2.3 中藥復方成分對DNA甲基化的調控作用
中藥相對于西藥能夠作用多靶點，具有不容易產生耐藥性和副作用小等特點[30]。由茵陳、黨參、梔子等13味中藥組成的復方愈肝顆粒則可以同時調控DNMT1、DNMT3A和DNMT3B等3個DNA甲基化轉移酶的表達水平，進而從多個維度調節肝細胞DNA甲基化水平以達到保肝防癌的作用[31]。由半夏、天南星、茯苓、白芥子、陳皮、全蝎、雞內金、炙甘草等組成消痰散結方，郭維[32]運用消痰散結方對胃癌細胞系的抗癌作用機制進行研究，發現其可以逆轉p16基因甲化，提高了p16mRNA的表達量，這個研究目前僅限于對單個癌細胞甲基化p16基因的逆轉，消痰散結方對于癌癥的別的基因的甲基化是否有逆轉作用，目前具體作用機制尚不明確，DNA去甲基化對癌基因抑制功能恢復的研究以及對新的去甲基化藥物篩選的研究均將成為新型腫瘤基因的治療手段。
在骨髓增生異常綜合征的治療中，由不同比例青黛和雄黃組成的青黃散對患者的治療效果不同，藥物中雄黃的比例越大，作用效果越明顯。高飛[33]研究發現，含雄黃比例高的青黃散通過抑制DNMT1 mRNA的表達，減少了SAM向DNA甲基化，降低了DNA的甲基，從而改變了患者的高基化狀態，使得患者的外周血象發生改變，達到治療的目的。雄黃為含砷劑的化合物，砷可以在機體中競爭甲基體進一步影響SAM及其代謝產物的變化，達到競爭甲基基團的作用。汪琛穎等[34]研究發現，由太子參、黃芪、玄參、丹參、僵蠶、水蛭等組成的中藥復方糖維康在治療糖尿病的過程中能通過脫去CpG島甲基來活化一些基因，從而對疾病的治療起到了作用。王蕾等[35]研究表明，由人參、鹿茸、杜仲、巴戟天等藥組成的參茸補血丸通過抑制DNA甲基化酶的活力來降低DNA甲基化水平，進而使肝腎組織中的RNA聚合酶活力提高，促進了相關功能基因的表達，促進生殖器官發育或提高組織修復。
由此可見，中藥既可以通過提高DNA甲基化水平來抑制基因的過表達，也可以通過降低DNA甲基化水平來促進低表達水平基因的表達。人體達到“陰陽”平衡的狀態并實現對疾病調控作用在多基因、多靶點、多成分方面，可以通過中藥不同組合。
3 小結與展望
目前，研究發現的對某些抑癌基因高甲基化具有作用的特異性抑制DNA甲基轉移酶，這些具有特異性抑制的酶尚未發現對基因組和原癌基因的低甲基化表現出治療作用，雖然已經開發出一些針對DNA甲基D移酶調控基因的表觀遺傳學機制的藥物，但這些藥物作用位點多體現在某一特定的位置，臨床應用發現這些藥物毒副作用相對較強，另外，相比這些單味中藥復方的優勢可能更為顯著，對于疾病而言，不同藥物的組合從多種途徑共同作用卻是中藥研究的重點難點[36]。陰陽平衡狀態多依據中醫所遵循的整體觀念，從整體調節，通過中醫的五行相生相克關系，中醫藥通過調節各個臟腑的功能實現對疾病或不同疾病證候的治療，從微觀角度看，達到治療的目的主要通過調控基因的轉錄及其表達，使之重新恢復平衡狀態。相信隨著DNA甲基化在中藥干預下的研究不斷延伸和擴展，以及對中藥及其復方與DNA甲基化系統性研究的力度的變大，DNA甲基化和DNA去甲基化未來在中藥及其復方干預下它們的具體靶點和機制也會逐漸被明確，這些都將會促進對中藥的性質闡述及其客觀化判別進程。通過藥物或基因療法等手段有目的地改變基因的甲基化狀態進而影響疾病發展進程是一項很有吸引力的研究工作，具有廣闊的應用前景。
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