論生產(chǎn)工藝改革對(duì)益脾顆粒質(zhì)量影響

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摘要：對(duì)舒肝益脾顆粒中五味子醇甲進(jìn)行含量測(cè)定，對(duì)黃芪、山楂進(jìn)行定性鑒別，并確認(rèn)工藝變更對(duì)舒肝益脾顆粒質(zhì)量的影響．實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，五味子醇甲含量為0．01～0．08mg／mL，平均回收率為98．24％，RSD為0．92％，工藝變更對(duì)舒肝益脾顆粒質(zhì)量沒(méi)有影響．

關(guān)鍵詞：工藝變更；質(zhì)量對(duì)比；薄層鑒別；含量測(cè)定

舒肝益脾顆粒為復(fù)方中成藥，由茵陳、蒲公英、五味子、茯苓、山楂和黃芪六味中藥材組成，臨床上主要用于治療濕熱阻滯而致的急慢性肝炎、膽囊炎等病癥．為了克服濕法制粒技術(shù)存在的設(shè)備占地面積較大，操作工體力消耗大且多憑經(jīng)驗(yàn)等缺點(diǎn)，本實(shí)驗(yàn)在不加輔料蔗糖的情況下，采用流化床造粒技術(shù)制備無(wú)糖型舒肝益脾顆粒，根據(jù)舒肝益脾顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)變更前后的樣品進(jìn)行檢測(cè)，觀察變更生產(chǎn)工藝對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響．

1儀器和藥品

日本島津高效液相色譜儀（N2000型，日本），分析天平（SartoriusBPZ110，上海），超聲波清洗儀（KQ2200，佛山），數(shù)顯鼓風(fēng)干燥箱（GZX－9000，上海），電熱恒溫水浴鍋（DK－S26，上海），薄層色譜攝影儀（GoodSee－II，北京），紫外分光光度計(jì)（UV－2450；上海）．茵陳、蒲公英、五味子飲片購(gòu)于吉林敖東中藥飲片股份有限，山楂、黃芪甲苷、五味子醇甲均購(gòu)自中國(guó)食品藥品檢定研究院．

2方法與結(jié)果

2．1生產(chǎn)工藝對(duì)比原工藝

取處方量藥材，五味子按照滲漉法，用3倍量55％乙醇為溶劑進(jìn)行滲漉，溶液濃縮至1．26～1．28（60℃）．茵陳等與五味子滲漉后的藥渣加8倍量水煎煮二次．第一次2h，第二次1h，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至1．28～1．30（60℃）．將滲漉稠膏與水煎稠膏混合，加適量蔗糖混勻，制粒，干燥，制成舒肝益脾顆粒．［1］新工藝取處方量藥材，五味子按照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法，以3倍量55％乙醇為溶劑進(jìn)行滲漉，滲漉液濃縮成干膏；其余茵陳等五味與五味子滲漉后的藥渣加8倍量水煎煮二次，第一次2h，第二次1h，合并煎液，濾過(guò)［1］，濾液濃縮成干膏，與五味子提取物合并，粉碎過(guò)80目篩，藥粉采用流化床制粒法制粒，制成舒肝益脾顆粒．

2．2質(zhì)量對(duì)比

取本品適量，平鋪于白色比色板上，在日光燈下觀察．［1］原工藝生產(chǎn)制劑為棕黃色，味甜、微澀；新工藝生產(chǎn)制劑為棕黃色至棕褐色，味酸、澀．

2．2．1鑒別黃芪

取黃芪甲苷對(duì)照品，精密稱(chēng)定至10mL量瓶中，加甲醇溶解并稀釋?zhuān)瑩u勻，作為對(duì)照品溶液．取工藝變更前后舒肝益脾顆粒適量，研細(xì)，加甲醇30mL，加熱回流1h，濾過(guò)，揮干．殘?jiān)铀?0mL溶解，用正丁醇萃取2次，每次20mL，合并正丁醇液．用氨試液提取2次，每次30mL，棄去氨液，正丁醇液蒸干，殘?jiān)眉状?mL溶解．10℃以下放置過(guò)夜，分層，取下層溶液作為供試品溶液．取處方中黃芪以外的藥材，制備成陰性對(duì)照品，按供試品溶液制備方法制備陰性對(duì)照品溶液．［2－5］吸取對(duì)照品溶液2μL，供試品溶液8μL，陰性對(duì)照品溶液8μL，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以氯仿－甲醇－水（13∶6∶2）為展開(kāi)劑展開(kāi)，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，100℃加熱至斑點(diǎn)顯色清晰［2－5］。工藝變更后三批樣品色譜與變更工藝前供試品色譜相同，證明此法專(zhuān)屬性良好，故將此法列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正文．變更工藝前后產(chǎn)品中黃芪的成分沒(méi)有發(fā)生變化．山楂取山楂對(duì)照藥材，研細(xì)，至置具塞試管中．加乙酸乙酯10mL，超聲處理20min，濾過(guò)．濾液濃縮至4mL作為對(duì)照品溶液．取工藝變更前后舒肝益脾顆粒適量，研細(xì)，置具塞試管中，加乙酸乙酯10mL，超聲處理15min，濾過(guò)，濾液濃縮至4mL作為供試品溶液．取處方中山楂以外的藥材，制備成陰性對(duì)照品，按供試品溶液制備方法操作，制備成陰性對(duì)照品溶液．［2，5－6］吸取對(duì)照藥材溶液3μL，供試品溶液8μL，陰性對(duì)照品溶液8μL，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以乙酸乙酯－甲酸－水（10∶4∶1）的上層溶液為展開(kāi)劑，預(yù)飽和15min，展開(kāi)，取出，110℃加熱10min，放冷至室溫，噴用0．1M氫氧化鈉溶液調(diào)為綠色的0．2％溴甲酚綠乙醇溶液［2，5－6］。工藝變更后三批樣品色譜與變更工藝前供試品色譜相同，證明變更工藝前后產(chǎn)品中山楂的成分沒(méi)有發(fā)生變化．此法專(zhuān)屬性良好，可以將此法列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正文．

2．2．2粒度檢查

照粒度與粒度分布測(cè)定法（《中國(guó)藥典》2015年版四部通則0982）第二法雙篩分法操作，分別測(cè)定工藝變更前、后各三批樣品不能通過(guò)一號(hào)篩和能通過(guò)四號(hào)篩的顆粒和粉末總和所占百分比．實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，變更前三批不能通過(guò)一號(hào)篩和能通過(guò)四號(hào)篩的顆粒和粉末占2．5％，變更后占2．9％，均符合要求．［2］

2．2．3水分檢查

采用水分測(cè)定法第二法（甲苯法）對(duì)舒肝益脾顆粒的水分進(jìn)行測(cè)定．稱(chēng)取舒肝益脾顆粒適量，照水分測(cè)定法（《中國(guó)藥典》2015年版四部通則0832）第四法（甲苯法）操作［2］，檢查工藝變更前、后各三批舒肝益脾顆粒的水分．結(jié)果表明，變更前水分占4．32％，變更后水分占2．31％，均符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定．

2．2．4溶化性檢查

稱(chēng)取舒肝益脾顆粒適量，按照溶化性（《中國(guó)藥典》2015年版四部0105顆粒劑）項(xiàng)下可溶性顆粒檢查法操作［2］，檢查工藝變更前、后各三批舒肝益脾顆粒的溶化性．結(jié)果表明，變更前后舒肝益脾顆粒溶化性均符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定．

2．2．5裝量差異檢查

稱(chēng)取舒肝益脾顆粒10袋／批，照裝量差異（《中國(guó)藥典》2015年版四部0105顆粒劑）項(xiàng)下操作［2］，計(jì)算工藝變更前、后各批次自制品裝量差異，結(jié)果見(jiàn)表1．

2．2．6含量測(cè)定

取五味子醇甲對(duì)照品溶液，按《中國(guó)藥典》2015年版四部“紫外－可見(jiàn)分光光度法”項(xiàng)下方法進(jìn)行測(cè)定．結(jié)果表明，五味子醇甲對(duì)照品溶液在248nm波長(zhǎng)處有最大吸收．其色譜峰的保留時(shí)間與對(duì)照品一致．取五味子醇甲對(duì)照品溶液，加甲醇稀釋至不同濃度，分別吸取10μL進(jìn)樣，記錄峰面積，以峰面積值對(duì)濃度進(jìn)行回歸［2，7－9］。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，五味子醇甲在0．01～0．08mg／mL范圍內(nèi)，濃度與峰面積呈良好的線性關(guān)系．精密度實(shí)驗(yàn)、重復(fù)性實(shí)驗(yàn)、穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)和加樣回收實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，精密度和重復(fù)性實(shí)驗(yàn)的RSD值均小于1．5％，穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)24h內(nèi)測(cè)定結(jié)果RSD小于1．0％．加樣回收實(shí)驗(yàn)平均回收率為98．24％，RSD為0．92％．表明分析儀器精密度和分析方法重復(fù)性良好，所制備的溶液至少在24h內(nèi)穩(wěn)定，證明所建立的分析方法適用于產(chǎn)品的含量測(cè)定．［2，7，8］回收率結(jié)果見(jiàn)表2．取工藝變更前后各3批舒肝益脾顆粒，依法制備成供試品溶液，按含量測(cè)定中的條件進(jìn)樣，測(cè)定五味子醇甲含量．結(jié)果見(jiàn)表3．結(jié)果表明，工藝變更前后每袋舒肝益脾顆粒中五味子醇甲的含量均符合標(biāo)準(zhǔn)。

3結(jié)論

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，工藝的變更沒(méi)有對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生影響．因蔗糖為非功能性輔料，處方本身沒(méi)有發(fā)生變化，根據(jù)《已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等相關(guān)指導(dǎo)原則，變更后可不進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)，按補(bǔ)充申請(qǐng)程序申報(bào)．獲得補(bǔ)充申請(qǐng)批件后可生產(chǎn)上市，并繼續(xù)檢測(cè)其臨床效果和不良反應(yīng)等．

參考文獻(xiàn)

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［6］周青青．健胃消食顆粒的制備工藝與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究［D］．貴陽(yáng)：貴州大學(xué)，2017．

作者：汪小康 單位：神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司