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關鍵詞:中藥;藥代動力學;中醫藥現代化
1中藥藥代動力學研究意義
中藥及其復方的藥物動力學研究,是近十多年興起的中藥藥理學分支,主要是研究藥物在體內的吸收、分布、代謝和排泄,用數學模型來定量描述藥物在體內的動態過程。它對中藥藥理學及中醫臨床醫學的發展有著重要的意義。中藥藥動力學研究是闡明中藥作用機理必不可少的環節。藥代動力學參數可以為毒性試驗設計和毒理效應分析提供依據。受多種因素的影響,毒性試驗觀察到的毒性反映往往不與劑量相關而與血藥濃度相關,如果高濃度的藥物劑型不利于藥物吸收,進入體內的藥量與劑量不成正比,就有可能造成毒性劑量評估上的偏差。眾所周知,進行中藥及其復方制劑的藥代動力學研究會有不小的困難,因此,更需要廣大的醫藥學工作者集中力量,找出中藥作用中有代表性,有規律性的機理或具有可行性、可操作性的系統研究方法學,使中藥藥代動力學的研究更科學、更系統,更能滿足現代臨床治療的要求。
2中藥復方的自身特點及中醫對藥代動力學的認識
中藥復方是中醫防治疾病的主要手段。中醫理論的特色之一就在于強調“人”的整體觀,發揮藥物的整體調節作用,并用辯證施治的思維方法來處方用藥。現代藥理學研究已初步證明復方藥效的發揮并非是簡單的單味藥相加或毒性的相減,而是方中藥物之間所發生的協同、制藥或改性等作用,使復方達到預期的治療目的。目前,國內對復方的研究中,有相當一部分在藥理效應及臨床療效的觀察階段,雖然也引用了一些西藥藥理學手段,但僅表現在對幾個特異性指標的觀測上,且重復研究居多,所研究的中藥復方組成不穩定,藥效重現性差,難以全面而準確地反映出復方藥物的作用機制,這使得國內復方制劑穩定性差,質量標準不高,較難與國際醫藥市場接軌。中藥成分十分復雜,即使是單味藥物,其所含的有效成分也達數種之多;而且在多數情況下又是以復方制劑給藥。許多中藥到目前為止其有效成分和作用機制還不是很清楚,加之中藥中的一些有效成分含量很少,并且還有不少結構相似的類似物。來源產地不同,不同季節采收,不同方式加工等特點,使得常規的化學分析以及數據的解析產生困難,實驗結果不易重復,給藥代動力學的研究帶來了許多困難。
3中藥藥代動力學研究的現狀
中藥的藥物代謝動力學的研究與西藥相比有很多不同的地方,因此決定了其研究方法也存在一定的差異。一般按有效成分明確的中藥及其制劑的藥物代謝動力學研究和有效成分不明的中藥及其制劑的藥物代謝動力學研究兩種情況來進行評述。
3.1有效成分明確的中藥及其制劑的藥代動力學現狀
有效成分明確的中藥及其制劑的藥代動力學研究方法與西藥類似。隨著對中藥中有效成分的研究方法和檢測技術的改進和完善,目前許多中藥特別是單味中草藥的有效成分已相當明確,據統計在九十年代前就已對120多種中藥的有效成分進行過研究[1]。并已對相當一部分進行了體內外代謝的研究,且得出了明確的代謝產物,并對其體外藥代動力學參數進行了研究。如畢惠嫦[2]研究了丹參酮Ⅱ_A在大鼠肝微粒體酶中的代謝動力學,指出了參與丹參酮Ⅱ_A體內代謝的肝微粒體酶。艾路等[3]對復方中藥中烏頭生物堿在人體內的代謝產物進行了研究,采用液相色譜-電噴霧離子阱多級質譜(LC-ESI-MSn)法檢測出5種烏頭生物堿代謝產物。陳勇[4]等對葫蘆巴堿在大鼠體內的代謝產物進行了推測,從大鼠尿中檢測出原藥及其三種代謝產物。3.2中藥復方及其制劑的藥代動力學研究現狀
到目前為止還有許多中藥及其復方制劑或因化學結構不明,或由于是混合物而非單體,無法用化學分析方法測定有效成分含量,因而給其藥物代謝動力學的研究帶來困難。大部分人用復方或其制劑中的某一單體來代替整方的藥物代謝過程。如李再新[5]等將補陽還五湯水提醇沉液給予家兔靜脈注射后,以川芎嗪為指標來測定其在體內的代謝過程;但此法只能說明此單體在體內的過程而不能說明全部成分的代謝過程。中藥制劑化學成分往往十分復雜,相當于一個天然的化學成分組合庫,用其中的一具或數個化學成分作為檢測指標,得出的藥動參數與藥的實際藥動學相比可能有一定的偏差。也有人采用生物效應法進行藥物代謝動力學的研究,但此法不夠精確,只能粗略看出體內藥物濃度變化的過程。生物效應法認為,在一定條件下,體內藥量與藥物的效應有一定對應關系,從藥效的變化可以推知不同時間內體內藥量變化。常用的生物效應法有以下幾類:
(1)Smolen。此法是目前我國醫藥研究者最為廣泛采用的一種進行中藥單味藥及復方藥藥動學研究的方法。其要義是將量效關系曲線作為用藥后各時間作用強度與藥物濃度的換算曲線,從而推算出藥動學參數。盧賀起[6]等以血小板聚集抑制率為藥理效應指標,對家兔進行了四物湯的藥動學研究,結果表明四物湯屬靜脈外給藥一級動力學消除,開放的一室模型,并計算出藥動學參數。
(2)藥物累積法。其基本原理是將藥物代謝動力學中的血藥濃度多點測定原理與用動物急性死亡率測定藥物蓄積性的方法結合起來;是用多組動物按不同時間間隔給藥,求出不同時間體內藥物的存留百分率的動態變化,據此計算藥物的表觀半衰期;又稱為毒理效應法。黃衍民[7]等對烏頭注射液對小鼠的毒效動力學研究,得出藥物的消除級動力學過程,并符合一室模型,其表觀半衰期為59.23min。從而指出目前臨床一日2次給藥間隔時間太長,如果每8小時給藥1次且首次倍量,可能會進一步提高療效降低毒副作用。陳長勛[8]等應用LD50補量法測定小鼠的附子表觀參數,結果認為符合二室開放模型并得出了主要的藥動學參數。利用此種方法進行藥代動力學研究的中藥還有陸英煎劑[9]、小活絡丸[10]、九分散[11]、桑菊飲[12]等。但此法實際上反映的是藥物的毒性效應動力學過程,當毒性成分與藥效成分不一時,所得動力學參數將難以用作臨床用藥指導,在致死劑量作用下,機體已受到損害,可能對藥物在體內的動力學過程產生較大影響,使得所得結果不能表征生理藥動學過程。
(3)藥理效應法。該法以給藥后藥效強度的變化為依據,通過適當劑量的時間-效應曲線,進行藥效動力學參數計算,其消除半衰期稱為藥效半衰期或藥效清除半衰期。本法先選擇適當的藥理效應作為觀測指標,得出劑量-效應曲線、時間-效應曲線和時間-體存藥量曲線,并據此得出藥代參數。富杭育[13]等按足趾汗腺分泌的觀察方法,應用本法觀測大鼠麻黃湯的藥代動力學。通過量效、時效和曲線的轉換,得體存量-時間曲線,從曲線分析屬二室模型。另外趙智強[14]等也報道了天麻鉤藤飲用此法所得藥動學參數。此法要求復方及其制劑藥效強且可逆重現、反應靈敏、可定量檢測,因而限制了其應用。
(4)微生物法。此法僅適用于具抗病原微生物作用的復方,通常用瓊脂擴散法測得相關藥動學參數。它具有方法簡便、操作容易、樣品用量少等優點,但機體內外抗菌效應作用機制的差異,細菌選擇的得當與否,可在一定程度上影響藥代參數的準確性。王西發[15]等用此法測定了鹿蹄草素在兔體內的藥動學參數,其選取用的是金黃色葡萄球菌為實驗菌株,研究表明鹿蹄草素屬于二室分布模型。4小結及展望
近年來國內外學者在中藥藥動學研究方面進行了大量的實踐,內容涉及中藥生物利用度[16]、中藥毒代動力學[17]、中藥透皮吸收藥動學[18]、中藥時辰藥動學[19]、中藥證治藥動學[20]、中藥活性成分在腸道的代謝處置[21]、中藥活性成分的體液濃度測定等。但因為中藥成分的復雜性、有效成分的不確定性、類似物的多樣性,導致實驗結果不易重復。加之中藥配伍和中西藥結合后藥物的互相影響等使得中藥藥代動力學發展較為困難。今后尚需加強以下幾個方面:4.1建立中藥的指紋圖譜庫
建立中藥指紋圖譜庫,并在此基礎上,探討藥物吸收入血后相應指紋圖譜峰的變化,以此為目標,進行藥代研究。
4.2將中藥的藥代研究與中醫理論研究相結合
中藥研究是在中醫理論指導下對藥物進行的研究。可采用“證治藥動學”的方法進行,即研究中藥在不同證候時的藥動學是否具有不同特征。再者還應開展中藥配伍后及與西藥同用時的藥動學變化研究。
4.3加強代謝物動力學研究
許多中藥藥效成分是在體內產生的,或是代謝而來,或是在腸道菌群激活下產生的,因此中藥代謝物動力學研究具有重要的意義。應進行中藥復方代謝物的種類代謝途徑及代謝場所的研究,以闡明代謝物與方劑藥效的關系及代謝物的動力學規律。
4.4加強新技術的應用
現代新技術將在中藥藥代研究中發揮重大作用。許多新技術如:超臨界流體萃取、在體微透析、核磁共振、生物電阻抗、細胞培養研究體外吸收模型等,將會為中藥藥代動力學的研究提供新的技術平臺。
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竹川螢:人類的小女孩,每個暑假都在鄉下爺爺家度過。
阿金:銀住在森林里,戴著面具的神秘少年,自稱是妖怪。
故事簡介:該動畫講述了一個發生在鄉村深山里的一個凄美的稍縱即逝的愛情故事。
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“把生意做到10億用戶手機上面,這就是2013年微利營銷唯一的方式,而且是不可逆轉的一種方式。”在近日由中企動力公司主辦的“中小企業微利營銷新時代――2013中小企業移動互聯網安家工程哈爾濱站”大會上,中企動力科技股份有限公司劉敏給出了這樣的答案。
劉敏的這個結論,極為明顯地指出了當前企業發展的兩個不可忽視的趨勢,即信息化和移動互聯網。
事實上,早在去年年底,黨的十已經將信息化提升到我國的“新四化”之一,能否積極利用信息技術手段來提升運營水平,已經是衡量當代企業核心競爭力的標志之一,而移動互聯網的應用,則是企業信息化的必然方向。
根據市場研究機構的《2012中國智能手機市場年度研究報告》顯示,截至去年四季度,中國智能手機用戶總數已經達到3.8億人,比上年同期增長72.7%。從報告可以看出,中國移動互聯網的發展速度是何等地驚人。劉敏說,全社會都已經成為“低頭族”(看手機)。
此外,在剛剛閉幕的兩會上,4G牌照、廣電部門的整合也都是熱點話題。專家預計,隨著4G技術的推廣,未來幾年內,中國移動互聯網仍將保持高速發展的態勢;而廣電總局的整合,也是推進三網融合的一大利好,從另一方面推動著我國移動互聯網的發展。
這意味著,事實上,哪怕企業更傾向于采取謹慎的方式,優先對現有的老客戶進行“維穩”,移動互聯網同樣也是不可忽視的趨勢。性能和功能越來越強大的智能手機,將讓移動網絡主宰著未來消費者碎片化的時間,并擠壓傳統互聯網的在線時間。因此,可以說,抓住移動互聯,就等于抓住了企業未來的一半。
然而,對于廣大的中小企業來說,一個現實的問題是,其資金、技術、時間,每一樣都是極為寶貴的稀缺資源,那么如何才能做到“把生意做到10億用戶手機上面”呢?最好的解決方案,當然是通過一個平臺,把企業的產品向消費者推廣,同時,如果能夠打造一個專屬的移動網站,那就更完美了。因為產品的信息,畢竟在自己的移動門戶平臺上才能更全面地展示,而且,從長遠考慮,企業必須要有一個獨立的移動入口,這關乎品牌形象。
客戶關系管理軟件(CRM)是重要的企業級軟件,包括銷售(Sales)、客服(Service)、市場(Marketing)、電子商務(E-commerce)四個細分領域。傳統客戶關系管理系統以滿足管理者需求為首要目標,不僅難以對一線員工提供工作上的支持,更需要員工犧牲個人體驗去迎合管理流程。糟糕的使用體驗讓CRM系統的實施失敗率居高不下,作為前SAP中國區銷售總監,銷售易創始人史彥澤希望改變這一點。
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每一個品牌都有自己的調性。在戴爾(中國)有限公司消費及中小企業品牌市場部數字市場高級經理金映暉眼中,戴爾的品牌形象類似于美劇《生活大爆炸》里面創造力無窮的Sheldon,是一個比較男性化、智力超群而個性特別的極客。
作為一個極客,需要有自己的夢想和目標,要知道自己能做什么和不做什么。愛互動,愛創意,更愛嘗試,戴爾便是這樣一個數字營銷控。
愛互動——內容營銷提升品牌形象
在金映暉看來,戴爾(中國)是把人人網看成中國的Facebook去運營的。百萬規模的好友群看出了好友對我們品牌的喜愛,也讓我們有更好的契機,通過人人網
免費的公共主頁平臺跟他們做一對一溝通、互動。
“相對于其他社交媒體,人人網在聚攏年輕學生群體方面有獨特的優勢。”金映暉進一步解釋道,“面對這一群體,需要策劃一些特別的活動來激發他們的熱情,吸引他們成為品牌好友,當活動暫告一段落,則需要通過做一些有意思的內容來留住他們,同時維持好友活躍度,然后再通過下一次活動實現好友數目的新提升。如此循環往復,好友數目便像滾雪球般越來越大。”
而在如何保持與好友互動、提高好友黏性方面,就涉及到內容營銷了。金映暉認為,內容營銷要塑造品牌的個性,需要通過文字、圖片、新鮮事、視頻等形式生動地把品牌個性表達出來,不僅要讓好友看到,更要激發好友的二次傳播。
“我們也會有一定比例的促銷內容出現,但我們并不想在人人網上向好友推送太多買贈信息。社交平臺對我們而言,更大的意義在于保持與好友之間的長期互動,建立與好友之間的友好聯系。盡管內容營銷可能不是立竿見影、馬上帶來ROI提升的營銷活動,但卻有利于我們品牌形象的提升。”金映暉說道。
愛創意——集結里程碑式的百萬好友
“極客”一般用來形容對計算機和網絡技術有狂熱興趣并投入大量時間鉆研的人,擁有Web2.0時代“極致的想象力和極致的自我”。在數字營銷領域,戴爾一直都以極大的興趣投入并自創內容,而人人網恰好為戴爾提供了一個展現自己“極”自我的網絡平臺,參與到新生代“極”文化的互動熱潮中。
自從戴爾在人人網的公共主頁上線之后,陸續推出了一系列創新營銷活動,迅速建立起龐大的品牌好友隊伍。而在2011年推出的“存錢罐”和“圣誕集結令”重點活動更是集結了眾多品牌好友,最直接的成效便是戴爾在人人平臺上的好友數目突破百萬。
“恰逢戴爾人人網公共主頁上線兩周年,這是一件具有里程碑式意義的事情,”金映暉在接受《成功營銷》專訪時說道,“對于人人網來說,戴爾是首個好友數目突破百萬的商業企業;對于戴爾自身來說,首次在社會化媒體主頁上品牌好友突破七位數,是SOLOMO形勢下戴爾取得的非常有成就感的一件事情。”
與一般的活動不同,戴爾存錢罐具有明確的銷售導向作用。在這個活動中,戴爾創意性地利用了社交傳播機制,利用品牌好友的力量傳播戴爾的視頻、故事等,并讓好友在分享和傳播的過程中拿到實惠,直接促成銷售——在項目上線后的15周,存錢罐給戴爾帶來了3887臺機器的銷售,直接實現288萬美元的收入;而“圣誕集結令”實際上則是基于存錢罐平臺上的一個契合圣誕節慶時機的活動,活動最大的創意亮點在于抓住了好友想要登陸人人網首頁巨幅廣告的心理訴求,以點名廣告的方式,活動期間促使戴爾公共主頁新增好友197624人,超額達成預期營銷訴求。
愛嘗試——率先鎖定移動領域
目前率領戴爾消費類與中小企業整個數字營銷業務團隊的金映暉,負責包括數字媒體創意與購買、搜索營銷、社交媒體運營等工作,同時負責帶領整個團隊為戴爾消費類與中小企業所有的產品線提供平臺支持。
加入戴爾已一年有余,金映暉坦言很享受目前的工作狀態。“與同行業其他公司相比,戴爾具有更大膽的嘗試、更強的執行力和更高的效率等特點,能夠讓你更快地把創意想法付諸實踐。比如存錢罐項目,在頭腦風暴了一個季度之后,就立馬非常高效地投入實踐,”金映暉說道,“另外,戴爾還有直銷的跟蹤系統,因此活動的ROI衡量會更有意義。”
作為PC行業的數字營銷極客,戴爾已經鉆得夠深,如今金映暉坦言更關注的是其他行業的先進營銷方式,準備積極嘗試新的數字營銷方式。“在整個網絡環境發生變化,用戶的上網習慣逐漸轉向移動終端之后,廣告的形式、創意的實現都將有一個翻天覆地的變化,盡管面對即將到來的變革,大家目前還沒有規范的操作方式,但是戴爾已經開始在行動,戴爾將一如‘極’往,率先試水。”
Q&A
Q:對于戴爾來說,社交媒體平臺在品牌建設中所擔當的角色和任務是什么?
A:社交媒體平臺在品牌建設中所擔當的角色和任務非常重要,未來戴爾在這方面的投入也將越來越大。在整個銷售過程中有一個漏斗形的ACPP模式——Awareness階段更多是通過硬性廣告,或者電視貼片、病毒視頻等展示品牌形象、引起受眾關注;Purchase階段,我們會通過一些IT類媒體、搜索平臺引導銷售,而社交媒體更多是在中間的Consideration、Preference兩個環節說服網友,并讓網友對品牌產生偏好度,進而影響到他的朋友,或者通過口碑營銷,讓好友更加喜歡你的品牌,因此在整個銷售過程中,社交媒體平臺起著非常重要的銜接作用。